苯酚變苯胺---Smiles重排反應

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1894年，R. Henriques報道了利用堿處理 二(2-羥基-1-萘基)硫醚得到一個異構體，2-羥基-2'-巰基-二-(1-萘基)醚。二十年后，O. Hinsberg利用相應的二芳基砜進行了相似的反應。但是直到上世紀三十年代， S. Smiles及其團隊才確定了此類異構體的結構。Smiles意識到這是一種新的分子內芳香親核重排反應。在堿性條件下，分子內的芳香親核重排反應被稱為Smiles 重排反應。

反應特點：1、底物的芳環的鄰位或對位必須有吸電子基團（EWG）活化反應；2、如果不只一個活化基團（R 2 =EWG）重排速率加快；3、間位的吸電子基團通常不能充分活化反應；4、當沒有活化基團時，或者R1和R2為給電子基團時重排很慢或不反應；5、對于底物除了苯環外，像吡啶或嘧啶等雜環也能發生此反應；6、在強堿條件下，當 Y=SO2，XH=CH3，并且沒有活化基團時，進行的重排反應被稱為Smiles-Truce重排；7、XH基團的親核性和 Y 基團的離去性兩個因素互相作用對重排的速度有顯著影響；8、當XH=NH2 時，不加堿，Y不是好的離去基團，反應都能進行；9、Y基團的負離子的穩定性越好反應速率越快(e.g., Y = SO 2 > SO > S)；10、當Z基團是芳環的一部分時 (雙芳環體系)，Z芳環上有吸電子取代基也可以加速反應；11、雙芳環體系下，非Z芳基的6-位（Y的鄰位）的取代基可以加速反應，在反應構象下，它可以迫使遷移芳環和另一個芳環處在垂直位置，有利于反應進行；12、當Y基團和XH基團具有相似的負離子穩定性時，Smiles重排為可逆反應。13、鹵素原子（如Cl、Br、F）及CF3同樣可用作活化基團。不過，此時苯環上如果僅有一個活化基團往往不足以推動反應進行，一般需要修飾兩個。另外，苯環也可換作吡啶、嘧啶等六元雜芳香環，后者本身呈缺電子特性，無需再修飾活化基團便可順利發生重排，有時反應還能在酸性條件下進行。部分五元雜芳香烴（如四氮唑、噻唑、噁二唑）也可參與Smiles重排。

此反應有很多改進反應：1、，利用碳負離子（X=C）作為親核基團，碳負離子可以通過強堿（如烷基鋰或叔丁醇鉀）生成；2、光催化的Smiles重排反應；3、膦參與的重排等。

反應機理

親核活性位點XH在堿性條件下去質子化產生陰離子X-，隨后對Y的本位（ipso）C原子親核進攻，發生分子內的芳香親核取代，形成螺環，最終Y離去完成重排轉化。其間X-Z-Z-Y部分會沿著C-Y鍵旋轉，以苯環與Z-Z鍵垂直的優勢構象參與反應。也有人提出了協同反應機理，在特定情況下，XH無需預先去質子化便能發生分子內芳香親核取代，后續苯環遷移與質子消除可同時進行。

反應實例

To a solution of 487mg (3mmol) of 6-hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone 6 in DMA (4.5mL) was added 360mg (9mmol) of sodium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, 1.494g (9mmol) of 2-bromo-2-methylpropanamide 2 was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction period,1.080g (27mmol) of sodium hydroxide was added and the resulting mixture was stirred at 50oC for 1 hour. After the reaction period, 4.5mL of water was added and the mixture was heated at reflux for 1 hour. Water (9mL) was added to the solution and cooled slowly to room temperature. The precipitated crystalline powder were collected and washed with 4.5mL of water three times to give 287mg (59.3%) of 9 as off-white crystalline powder。

【Org. Lett.2005, 7, 3629-3631】

【Tetrahedron Lett.2008, 49, 1832-1835】

【 Tetrahedron Lett.2008, 49, 6835-6837】

【 Aust. J. Chem.1989, 42, 987-994】

【J. Med. Chem.1991, 34, 2231-2241】

【 J. Heterocycl. Chem.1997, 34, 1857-1860】

【Org. Biomol. Chem.2013, 11, 4102–4108】

Samuel Smiles最開始在倫敦大學國王學院出任助理教授，后來又升任教授。1918年當選英國皇家學會會員(FRS)

參考文獻

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Smiles rearrangement，page 564-565.

二、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Smiles rearrangement, page 416-417.

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Meisenheimer絡合物也被稱為MeisenheimerJackson 鹽，由于此中間體的穩定存在，所以可以發生 。胺對Sanger試劑（DNFB)進行原位進攻，得到原位取代物---Meisenheimer絡合物。

反應中Sanger試劑反應速率比相應的Cl，Br和I硝基苯要快好多，這主要是因為F的強吸電子效應，F-Meisenheimer絡合物是最穩定的，而SNAr反應的定速步驟是第一步生成絡合物，離去基團的離去很快，對反應速率基本沒有影響。