酰胺化試劑----EEDQ

通過酸酐和胺反應(yīng)制備酰胺是一種很常用的酰胺化方法，常見的混酐分為兩種：一種是羧酸混酐，另一種是碳酸混酐。酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎狒幕钚员认鄳?yīng)的酰鹵弱，因此它的胺的反應(yīng)速度比酰鹵慢。一般用堿催化， 反應(yīng)也可被酸催化。

碳酸混酐除了常見的氯甲酸酯和Boc2O，還有一個(gè)就是EEDQ，EEDQ也是通過生成碳酸混酐進(jìn)行酰胺化的，機(jī)理見下方。EEDQ最早在1968年被用于酰胺化反應(yīng)【 J. Am. Chem. Soc. 1968 , 90, 1651】，其形成了和氯甲酸乙酯相同的碳酸混酐中間。EEDQ進(jìn)行?；皖愃撇恍枰硗饧尤雺A。此試劑廉價(jià)易得，應(yīng)用廣泛，生成的副產(chǎn)物（喹啉，乙醇）可以通過酸性水溶液去除。缺點(diǎn)是生成乙醇副產(chǎn)物可能和混酐反應(yīng)生成乙酯。另外此方法制備酰胺可能會(huì)導(dǎo)致部分消旋，限制了此試劑的應(yīng)用范圍。

反應(yīng)機(jī)理

形成的碳酸混酐中間體兩個(gè)羰基是不等價(jià)的，胺通常會(huì)進(jìn)攻羧酸的羰基，因?yàn)樘妓岬聂驶H電性較弱，這也是為什么空間位阻較小的氯甲酸乙酯也能得到酰胺化產(chǎn)物的原因 （ 羧酸的混酐通過增加另外一個(gè)羧酸的空間位阻來增加選擇性 ） 。

雖然兩個(gè)羰基有選擇性，但是有些反應(yīng)還是會(huì)有副反應(yīng)生成氨基甲酸乙酯副產(chǎn)物。

另一種類似的縮合劑IIDQ，可以減少此副反應(yīng)。

反應(yīng)實(shí)例

【Org.Process Res. Dev. 2005, 9, 499】

【The Journal of Organic Chemistry 2002, 67, 8962-8969】

【J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12508–12509】

【The Journal of Organic Chemistry 2016, 81, 681-688】

另外EEDQ還可以用于酯化反應(yīng)，各種氨基酸及復(fù)雜羧酸都可以進(jìn)行反應(yīng)。常見的醇的酯化都取得了很好的效果，也可以用于制備叔丁酯。

General Procedure for the Preparation of Ester：

EEDQ (1.2 mmol) was added to a solution of the acid (1 mmol) dissolved in alcohol (20 mL) or in chloroform (20 mL) containing excess alcohol (6 mmol). The reaction was stirred for 12 h at room

temperature or at reflux for 5 h, and the solvent was evaporated

under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl

acetate (20 mL), washed with 5% hydrochloric acid, and dried

with anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was evaporated

under reduced pressure to afford the crude product which was

purified by short column flash silica gel chromatography. In

the case of acid-labile compounds, the acid wash was omitted

and the crude product chromatographed directly after removal

of the reaction solvent.

【J. Org. Chem. 1995, 60, 7072–7074】

編譯自：Large-Scale Applications of Amide Coupling Reagents for the Synthesis of Pharmaceuticals，Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140?177