Cell Rep Med丨鄧艷紅/張劍威團隊揭示組織蛋白酶D促進結(jié)直腸癌免疫逃逸的新機制

免疫治療被認為是腫瘤最有前景治療手段。 然而，在結(jié)直腸癌患者中，僅約15%具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或高腫瘤突變負荷（TMB）特征的群體對PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答。其余85%的微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）結(jié)直腸癌患者對現(xiàn)有免疫療法反應(yīng)有限。

近日，中山大學附屬第六醫(yī)院鄧艷紅/張劍威團隊 在Cell Reports Medicine發(fā)表題為Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer的研究論文 ，該研究揭示了組織蛋白酶D通過與MHC-I分子結(jié)合，促進MHC-I分子降解，導致結(jié)直腸癌發(fā)生免疫逃逸。該研究為提高結(jié)直腸癌免疫治療療效提供了新靶點。

研究團隊 通過對MSS與MSI-HCRC組織的RNA測序分析，以及MSS CRC免疫治療應(yīng)答者與無應(yīng)答者的基因表達對比，發(fā)現(xiàn) 組織蛋白酶D（ CTSD ） 在MSS CRC和免疫治療無應(yīng)答者中均顯著高表達。 為探索CTSD在結(jié)直腸癌中發(fā)揮的作用 ， 研究團隊利用臨床免疫治療隊列、 動物實驗 以及體外實驗，結(jié)果 證實CTSD 可 通過抑制CD8 + T細胞的浸潤而發(fā)揮免疫逃逸的作用 。

機制 層面 ，CTSD作為一種天冬氨酸蛋白酶，通過其催化結(jié)構(gòu)域的輕鏈與MHC-I分子的α2結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合 ， 促進MHC-I進入溶酶體降解、減少其向細胞膜的循環(huán)回收，降低細胞表面MHC-I表達。 高表達CTSD的 腫瘤細胞 通過這種機制躲避 細胞毒性T細胞介導的殺傷， 而發(fā)生腫瘤 免疫逃逸 作用。 利用 特異性CTSD抑制劑 pepstatinA （ PepA ） 可以 上調(diào)CRC細胞表面MHC-I表達，促進MHC-I向細胞膜回收，減少其溶酶體降解。 動物實驗顯示 PepA 聯(lián)合PD-1抑制劑可協(xié)同增加腫瘤內(nèi)CD8 ? T細胞浸潤及激活，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答 。

綜上所述 ，該研究 揭示了 CTSD可直接與MHC-I分子結(jié)合，促使MHC-I分子通過溶酶體途徑降解 ，發(fā)揮免疫逃逸的新機制， 探索了靶向 CTSD提高腫瘤免疫療效 的新策略，為 結(jié)直腸癌免疫治療 提供了新思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102534

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。