Aging Cell丨方巧軍/楊見(jiàn)明團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)延緩耳蝸毛細(xì)胞衰老的關(guān)鍵分子

隨著全球人口老齡化加劇， 年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失（ ARHL ） 已成為影響老年人生活質(zhì)量的重要健康問(wèn)題。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床上也缺乏有效的干預(yù)手段【1】。 ARHL 主要表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性聽(tīng)力下降，常始于高頻，逐漸累及中低頻。其病理機(jī)制涉及耳蝸毛細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、 NAD + 水平下降及自噬功能減弱等【2-4】。 NMNAT1 是 NAD + 合成的關(guān)鍵酶，參與細(xì)胞能量代謝和應(yīng)激響應(yīng)【5】，但其在 ARHL 中的作用尚不明確。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 方巧軍 教授 和 楊見(jiàn)明 主任 團(tuán)隊(duì) 在 Aging Cell 雜志 上發(fā)表題為

NMNAT1 Activates Autophagy to Delay D-Galactose-Induced Aging in Cochlear Hair Cells

研究團(tuán)隊(duì)利用 D- 半乳糖（ D-gal ） 誘導(dǎo)的 HEI-OC1 細(xì)胞和離體耳蝸培養(yǎng)體系建立 ARHL 模型，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、免疫熒光、 Western blot 、自噬流檢測(cè)等多種技術(shù)，系統(tǒng)評(píng)估 NMNAT1 在衰老毛細(xì)胞中的表達(dá)變化及其對(duì)自噬和代謝的調(diào)控作用。 研究團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 ， 在 D-gal 誘導(dǎo)的衰老模型中，耳蝸毛細(xì)胞中 NAD + 水平顯著降低， NMNAT1 蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，且與衰老標(biāo)志物（如 γ-H2A.X 、 P21 等）的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。過(guò)表達(dá) NMNAT1 可顯著提升 LC3B-II 水平、降低 P62 積累，增強(qiáng)自噬流，同時(shí)上調(diào) Lamin B1 、下調(diào) γ-H2A.X ，明顯延緩 D-gal 誘導(dǎo)的毛細(xì)胞衰老。代謝組學(xué)分析顯示， NMNAT1 敲除細(xì)胞中 三羧酸循環(huán)（ TCA ） 關(guān)鍵代謝物（如檸檬酸、異檸檬酸、 α- 酮戊二酸、蘋(píng)果酸） 異常 累 積 ，提示 NAD + 合成障礙導(dǎo)致能量代謝受阻，進(jìn)一步加劇細(xì)胞衰老。通過(guò) AAV2.7m8 載體在耳蝸組織中過(guò)表達(dá) NMNAT1 ，能顯著減少 D-gal 引起的毛細(xì)胞丟失 。

在機(jī)制上，研究者發(fā)現(xiàn) 在 正常 毛細(xì)胞中， NMNAT1 通過(guò)促進(jìn) NAD + 合成，激活自噬并維持 TCA 循環(huán)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，抑制衰老相關(guān)基因表達(dá)；而在 D-gal 誘導(dǎo)的衰老 毛細(xì)胞 中， NMNAT1 表達(dá)下降，導(dǎo)致自噬減弱、 TCA 代謝紊亂，進(jìn)而加速毛細(xì)胞衰老與損傷。

綜上所述， 該研究首次系統(tǒng)闡明 NMNAT1 在 ARHL 中通過(guò) “NAD + — 自噬 — 代謝 ” 軸調(diào)控毛細(xì)胞衰老的分子機(jī)制，不僅深化了對(duì)聽(tīng)覺(jué)衰老機(jī)制的理解，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)基于 NMNAT1 的基因治療或藥物干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的魏永杰博士后、楊文清博士和吳晗、孔夢(mèng)蝶碩士為論文的共同第一作者。方巧軍教授、楊見(jiàn)明主任、曹衛(wèi)主任和戴倩副教授為論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70373

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Eckert MA, Harris KC, Lang H, Lewis MA, Schmiedt RA, Schulte BA, Steel KP, Vaden KI, Jr., Dubno JR: Translational and interdisciplinary insights into presbyacusis: A multidimensional disease .Hear Res2021, 402 :108109.

2. Sun G, Fu X, Zheng Y, Hong G, Liu Z, Luo B, Lei J, Lv D, Chang M, Xiao Y et al : Single-cell profiling identifies hair cell SLC35F1 deficiency as a signature of primate cochlear aging .Nat Aging2025, 5 (9):1862-1879.

3. Guo S, Cao J, Hong G, Song Y, Xia M, Li P, Yuan W, Xiao Y, Sun G, Liu S et al : mRNA metabolism regulator human antigen R (HuR) regulates age-related hearing loss in aged mice .Nat Aging2025, 5 (5):848-867.

4. Wei Y, Zhang Y, Cao W, Cheng N, Xiao Y, Zhu Y, Xu Y, Zhang L, Guo L, Song J et al : RONIN/HCF1-TFEB Axis Protects Against D-Galactose-Induced Cochlear Hair Cell Senescence Through Autophagy Activation .Adv Sci(Weinh) 2025, 12 (29):e2407880.

5. Huang H, Wang S, Xia H, Zhao X, Chen K, Jin G, Zhou S, Lu Z, Chen T, Yu H et al : Lactate enhances NMNAT1 lactylation to sustain nuclear NAD(+) salvage pathway and promote survival of pancreatic adenocarcinoma cells under glucose-deprived conditions .Cancer Lett2024, 588 :216806.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。