Mannich反應

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1903年，B. Tollens和von Marle發現苯乙酮和甲醛，氯化銨反應可以生成三級胺。1917年，C. Mannich利用安替比林在相同條件下反應時，也分離得到了三級胺，他意識到此反應的普遍性，并進行了系統性研究。帶有酸性較強的亞甲基的化合物（通常為醛酮），伯胺或仲胺（或者氨）和不能進行烯醇化的醛酮進行三組分縮合得到胺基烷基化衍生物的反應被稱為Mannich反應。此反應也可以看成共振-穩定的碳親核試劑對亞胺鹽或亞胺進行加成的反應。產物為取代的β-胺基羰基化合物，也被稱為Mannich堿。利用預先制備好的亞胺鹽進行Mannich反應，反應更加迅速，有更好的區域選擇性和立體選擇性，而且反應條件更加溫和。現在已經發展出了很多不對稱合成方法，如手性氨基酸，奎寧類衍生物，手性硫脲，手性噁唑啉等催化劑催化的不對稱 Mannich反應 。

反應特點：一、帶有酸性較強的亞甲基的化合物通常包括醛酮，羧酸衍生物，β-二羰基化合物，硝基烷烴，富電子芳基化合物（如苯酚，其鄰位活性很高，）和端基炔（)；二、通常只有伯仲脂肪胺及其鹽才能反應，芳胺不反應；三、不能進行烯醇化的羰基化合物最常見的就是甲醛；四、當胺是伯胺時，開始生成的β-胺基羰基化合物會進一步反應生成N,N-二烷基衍生物，仲胺則不會過烷基化；五、反應溶劑通常為質子溶劑，如乙醇，甲醇，水或乙酸，這些溶劑可以確保較高濃度的親電亞胺離子的濃度；六、不對稱的酮通常會生成區域異構的Mannich堿，但是更多取代的α-位的胺烷基化產物為主要產物；七、Mannich堿是非常有用的有機合成中間體，可以β-消除得到α,β-羰基化合物（加成受體），可以和有機鋰或格氏試劑反應得到β-胺基醇，利用親核試劑取代二烷基胺基團得到羰基化合物。

反應機理

胺先和醛反應生成亞胺鹽，當R=Me時，得到的+Me 2 N=CH 2 鹽也被稱為 Eschenmoser鹽。然后亞胺亞對烯醇化的羰基化合物進行親電加成，得到產物。

反應也可以在堿性條件下進行。

反應實例

【 J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 11990-11991】

【 J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 6990-6997】

【 J. Org. Chem.2000, 65, 2642-2645】

【 J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 9336–9337】

【 J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 15284-15285】

【 Angew. Chem. Int. Ed.2005, 44, 4365–4368】

【 J. Org. Chem.2007, 72, 9998–10008】

【 Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 9985-9988.】

【 J. Org. Chem.2013, 78, 35–41】

【 Synlett2018, 29, 1921–1925】

【 Tetrahedron ,2019, 75, 1697-1705】

Carl U. F. Mannich (1877-1947) 生于德國弗羅茨瓦夫，1903年在巴塞爾大學獲得Ph.D. 學位后，在哥廷根，法蘭克福和柏林任教。合成了很多可以作為局部麻醉劑的對胺基苯甲酸酯類化合物。

相關文獻

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13. Liu, X.-K.; Ye, J.-L.; Ruan, Y.-P.; Li, Y.-X.; Huang, P.-Q. J. Org. Chem. 2013, 78, 35–41.

參考資料

一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Mannich reaction，page 274-275.

二、Na me Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Mannich reaction，page 374-375.