藥物再定位、真實世界數據與 AI/ML：前景機遇及科睿唯安實踐洞察

新藥發現和開發過程耗時且成本高昂：從發現一款新藥到其上市，可能需要長達17年的時間，耗資超過20億美元。候選藥物的失敗率始終居高不下，進入臨床試驗的新藥中只有10%最終獲得上市批準，其中臨床 I 期和 II 期（評估安全性、耐受性、劑量、療效和副作用）淘汰率最高。

藥物再定位的方法旨在篩選已上市或已通過人體安全性評估的藥物，拓展這些藥物的適應癥來為其他疾病提供治療選擇。其最重要的優勢在于能更快地為亟需治療的患者提供有效療法。

與傳統的新藥發現方法相比，另一項不可忽視的優勢在于，它能提高制藥公司上市新藥的投資回報率。采用藥物再定位方法可將成本降低至5億美元以下，這可以極大地降低公司研發（R&D）預算。

計算機模擬技術、機器學習和大數據

雖然過去成功的藥物再定位案例主要依賴于偶然發現，但現在藥物再定位更多的是方法論，并且主要由計算機模擬技術驅動。計算方法涵蓋分子對接、結合位點檢測、信號通路圖分析、遺傳關聯和機器學習（ML）。

科睿唯安藥物發現與轉化科學（the Discovery and Translational Science，DTS）咨詢服務部的生物信息學顧問Ezequiel Anokian在最近的一次網絡研討會中介紹了這些方法體系，并重點聚焦快速發展的基于機器學習的技術。

Anokian說： “從廣義上講，我們可以將基于機器學習的藥物再定位方法分為四類：經典機器學習、網絡分析法、矩陣分解模型和深度學習模型”。“其中，深度學習模型近年來備受青睞”。

• 經典機器學習法基于觀測樣本（例如，藥物-疾病配對）和特征（藥物、靶點和疾病特性）的傳統訓練模型，比如：隨機森林或支持向量機等。
• 網絡分析法對網絡（圖）結構的數據進行操作，其中節點代表生物實體（例如：藥物、疾病或蛋白質），邊緣代表實體之間的直接或間接連接。隨機游走算法即屬此類經典方法。
• 矩陣分解模型通過將代表網絡的矩陣（例如，鄰接矩陣）分解為子矩陣，使這些子矩陣的乘積近似原矩陣，該過程可以填補/預測缺失的鏈接。矩陣分解算法廣泛用于社交網絡和推薦系統。
• 最后，深度學習模型由許多隱藏層組成，這些隱藏層可以學習輸入數據的抽象表示。編碼器-解碼器模型常用于藥物再定位：編碼器將靶點的氨基酸序列或化合物的SMILES編碼至嵌入空間，解碼器則預測輸入靶點和藥物之間的結合評分。

“計算藥物再定位的工具在很大程度上依賴于數據質量和一致性，”Anokian解釋道。“在科睿唯安，我們在適應癥拓展和靶點識別流程中利用三個專有數據庫：Cortellis藥物早期研發情報數據庫TM用于提取疾病生物標志物信息，MetaBase系統生物學內容平臺TM用于蛋白質-蛋白質相互作用信息，以及OFF-X藥物安全信息平臺TM用于藥物安全性和不良事件信息。這些經過人工整理和定期更新的數據庫是我們強大工作流程的主要支柱之一。”

此外，真實世界數據（Real-World Data，RWD）可補充傳統的隨機對照試驗，具有速度更快、成本更低、納入標準更寬松、樣本量更大、隨訪期更長等額外優勢。RWD可以極大地支持罕見病領域的藥物再定位。

監管環境

在嘗試將現有藥物重新用于新適應癥時，可以減輕一些監管工作量。例如，通常可以跳過研究性新藥申請階段，因為已被證明對人體安全的藥物（即成功通過I期臨床試驗的藥物）通常會被優先考慮納入藥物再定位評估流程。

“然而，藥物再定位在監管領域面臨多重挑戰，”科睿唯安旗下DTS咨詢服務部高級生物信息學顧問Martí Bernardo-Faura指出。“例如，在美國，美國食品藥品監督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）為已獲批藥物的新應用提供為期3年的數據獨占期。大多數情況下，這3年時間不足以讓公司收回為藥物再定位所做的投資。”此外，超說明書使用再定位的仿制藥可能會進一步使產品貶值。

隨著監管機構對藥物再定位接受度的不斷提高，預計更簡化、約束更少的監管路徑有望激勵研發團隊在這一領域進行投資。這對罕見病新療法的開發尤其重要，因為減少監管負擔和提高投資回報或將促進罕見病和孤兒藥的研發計劃。

全新商業模式

在網絡研討會期間，Anokian和Bernardo-Faura指出，建立協作性的新商業模式可能是推動藥物再定位發展的關鍵。科睿唯安領導著兩個基于訂閱的算法基準測試聯盟（Algorithm Benchmarking，ABC）和藥物發現計算生物學聯盟（Computational Biology for Drug Discovery，CBDD），通過標準化評估并實施前沿通路和網絡分析算法，直接賦能藥物發現和開發。

行業領導者和創新者之間的合作是促進和賦能藥物發現和開發的關鍵。以科睿唯安近期與美國生物醫學高級研究與發展管理局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）的合作為例，雙方旨在通過藥物再定位，尋找老藥新用，治療氯氣或芥子氣損傷。

*內容源自科睿唯安LSH欄目Blog