JITC丨CD300ld阻斷+癌癥疫苗——羅敏/盧智剛團(tuán)隊(duì)突破晚期腫瘤免疫治療耐藥瓶頸

大約 60%~80% 癌癥患者確診時(shí)已處于 中 晚期，其異質(zhì)性強(qiáng)、腫瘤微環(huán)境高度免疫抑制，給治療帶來巨大挑戰(zhàn)。癌癥疫苗雖能激發(fā)特異性 T 細(xì)胞免疫，展現(xiàn)出抗腫瘤潛力，但對晚期腫瘤的臨床響應(yīng)率不足 10% 。因此，晚期腫瘤的治療耐受是疫苗 臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸。闡明晚期腫瘤對癌癥疫苗的耐藥機(jī)制，開發(fā)針對性靶向策略，對提升晚期癌癥免疫治療效果至關(guān)重要。

近日，復(fù)旦大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)研究院羅敏/盧智剛團(tuán)隊(duì) 在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 發(fā)表題為

CD300ld blockade overcomes PMN-MDSC- mediated vaccine resistance in advanced tumors

研究 團(tuán)隊(duì)利用前期 開發(fā) 的 STING 激活型 PC7A 納米疫苗【1】， 發(fā)現(xiàn) 在多種腫瘤模型中 ，早期接種疫苗 表現(xiàn)出 高 效抗腫瘤活性，但 癌癥 晚期再進(jìn)行疫苗治療 時(shí) 療效顯著下降， 表明晚期腫瘤對癌癥疫苗耐受，與臨床響應(yīng)情況一致。 腫瘤微環(huán)境分析顯示，晚期接種疫苗反而導(dǎo)致 PMN-MDSC 的 腫瘤浸潤 顯著增加，同時(shí)這些細(xì)胞呈現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫抑制活性，提示 PMN-MDSC 很有可能介導(dǎo)疫苗耐受的產(chǎn)生。

PMN-MDSC 是 腫瘤微環(huán)境 中的 重要 免疫抑制細(xì)胞，通過 多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫反應(yīng) ，與癌癥患者不良預(yù)后密切相關(guān)。 團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)一個(gè)在 PMN-MDSC 特異性表達(dá)的關(guān)鍵免疫抑制受體 CD300ld ， 在這些細(xì)胞的 遷移和免疫抑制功能 中發(fā)揮關(guān)鍵作用【2】。 因此， 團(tuán)隊(duì) 利用敲除 CD300ld （ KO ） 或胞外域重組蛋白競爭性阻斷（ LD-ECD ）這兩種方式來靶向干預(yù) PMN-MDSC ，探索其是否能夠在晚期 腫瘤模型 中恢復(fù) PC7A 癌癥疫苗的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，在 CD300ld 敲除小鼠中， PC7A 疫苗可顯著 逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，進(jìn)而 抑制晚期腫瘤生長， 40% 小鼠生存期延長至 45 天以上 。

在治療策略上， LD-ECD 競爭性阻斷 CD300ld ， 顯著恢復(fù)了疫苗的治療效果， 且無代償性骨髓生成等副作用。 以上結(jié)果表明 PMN-MDSC 是晚期腫瘤產(chǎn)生疫苗耐受的關(guān)鍵因素。為進(jìn)一步探索靶向 CD300ld 逆轉(zhuǎn)疫苗耐受的轉(zhuǎn)化潛能，團(tuán)隊(duì)利用 CD300ld 人源化小鼠 開展驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生 同樣 的效果。另外，這種耐受機(jī)制和聯(lián)合治療策略 不僅適用于 PC7A 納米疫苗， 也適用于 FDA 批準(zhǔn)的 poly I:C 疫苗 ，提示該耐受機(jī)制具有一定的廣譜性，同時(shí)提示靶向調(diào)控 PMN-MDSC 具備良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

示意圖： 阻斷 CD300ld 能夠克服晚期腫瘤疫苗耐受

總體而言， 該研究 揭示了 PMN-MDSC 是 晚期腫瘤 產(chǎn)生疫苗耐受的關(guān)鍵機(jī)制 ， 靶向 CD300ld 來調(diào)控 PMN-MDSC 能夠恢復(fù)疫苗抗腫瘤效果， 為癌癥疫苗的臨床轉(zhuǎn)化提供了全新靶點(diǎn)和策略。 不僅如此，免疫檢查點(diǎn)及放療等一線治療策略耐受也多次報(bào)道有 PMN-MDSC 的大量浸潤【3】，因此特異靶向這類中性粒細(xì)胞，可能為晚期腫瘤的結(jié)合治療方案提供了新的思路和轉(zhuǎn)化 策略 。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院羅敏研究員、盧智剛研究員 、 李雨薇 博士 為通訊作者， 復(fù)旦大學(xué)研究生汪想磊 、薛詩 堯以及博士后 李雨薇為 文章 共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013336

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1 Luo, M. et al. A STING-activating nanovaccine for cancer immunotherapy.Nature Nanotechnology12 , 648-654, doi:10.1038/nnano.2017.52 (2017).

2 Wang, C. et al. CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression.Nature621 , 830-839, doi:10.1038/s41586-023-06511-9 (2023).

3 Wang, L. et al. YTHDF2 inhibition potentiates radiotherapy antitumor efficacy.Cancer Cell41 , 1294-1308.e1298, doi:10.1016/j.ccell.2023.04.019 (2023).

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