Cell Metab?|?王璋/龔神海/向之明團隊揭示生酮飲食通過“微生物-腸-肺軸”改善膿毒癥感染肺損傷

膿毒癥是機體對感染免疫反應失調導致的危及生命的器官功能障礙，每年導致全球超1100萬人死亡，其中肺部是最常受累且最脆弱的器官，常發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），目前缺乏特效療法。慢性呼吸系統疾病（如慢阻肺病）患者是膿毒癥的高危人群。由于長期存在的免疫功能障礙，其一旦遭遇病原感染，極易誘發急性加重，并有相當比例合并或繼發膿毒癥。飲食干預在重塑機體免疫功能方面具有重要潛力。其中生酮飲食作為一種高脂肪、極低碳水化合物的飲食模式，近年來因其在癲癇、肥胖等領域的療效而受到關注。初步臨床研究提示其對膿毒癥患者可能具有保護作用，但由于其嚴格的碳水化合物限制在危重患者中可能帶來風險，其大規模臨床應用仍存在爭議。因此，闡明其具體作用機制對推動臨床轉化至關重要。

2026年2月4日，華南師范大學王璋與南方醫科大學龔神海、廣州醫科大學附屬番禺中心醫院向之明、美國加州大學圣地亞哥分校Jack A. Gilbert團隊合作，在Cell Metabolism發表了題為Ketogenic Diet Alleviates Septic Lung Injury via Microbial Gut-Lung Axis（生酮飲食通過微生物腸-肺軸緩解膿毒癥肺損傷）的研究論文，系統揭示了生酮飲食通過“微生物-腸-肺”軸改善膿毒癥相關肺損傷的機制。

研究團隊首先在小鼠模型中證實，生酮飲食能顯著降低膿毒癥小鼠死亡率，并特異性減輕肺損傷，且該保護作用依賴于完整的腸道菌群。通過宏基因組分析發現，生酮飲食可選擇性富集腸道中的羅伊氏乳桿菌與植物乳桿菌，同時減少其他乳桿菌物種，表明不同菌種對飲食的代謝響應存在差異。

進一步代謝組學分析發現，生酮飲食膿毒癥小鼠糞便及肺泡灌洗液中，一種名為壬二酸的代謝物水平顯著升高。通過穩定同位素示蹤、基因敲除、異源表達、酶活測定及悉生小鼠模型等一系列實驗，研究團隊揭示：腸道中富集的上述兩種乳桿菌通過其攜帶的黃素依賴性單加氧酶（FMO）基因，將生酮飲食中豐富的油酸逐步轉化為壬二酸。值得注意的是，FMO基因在植物乳桿菌中廣泛存在，但在羅伊氏乳桿菌中僅存在于約半數菌株，提示該代謝功能具有較強的菌株水平特異性。

利用熒光標記壬二酸及活體成像技術，研究發現膿毒癥小鼠中，腸道來源的壬二酸可進入循環并優先在肺部積累。在肺內，壬二酸通過雙重機制發揮作用：促進中性粒細胞凋亡，加速清除過度活化的炎癥細胞；同時擴增MerTK?肺泡巨噬細胞，增強其通過“胞葬作用”清除凋亡細胞的能力，從而減輕肺組織損傷。機制上，壬二酸作為核受體PPAR-γ的激動劑，促進其核轉位，直接結合至MerTK基因啟動子區域，激活其轉錄表達，最終增強巨噬細胞的胞葬功能。

臨床隊列分析進一步支持上述發現。在兩個獨立的膿毒癥合并ARDS患者隊列中，肺泡灌洗液及血液中壬二酸水平較高的患者，其28天生存率、脫機天數及氧合指數均顯著改善，且與疾病嚴重程度及炎癥指標負相關。患者肺組織內壬二酸水平與MerTK?肺泡巨噬細胞數量、中性粒細胞凋亡水平及巨噬細胞胞葬能力呈正相關。中介分析提示這些細胞過程可能是壬二酸改善肺功能的關鍵媒介。此外，患者腸道中攜帶FMO基因的羅伊氏乳桿菌豐度亦與更好的預后及壬二酸水平正相關。

綜上所述，該研究系統闡釋了生酮飲食通過“微生物-腸-肺軸”緩解膿毒癥肺損傷的機制。鑒于生酮飲食在危重患者中長期實施的風險，本研究提出一種更具可行性的轉化策略：開發一種改良的富含油酸、非極端低碳水的營養配方，并聯合補充經篩選的攜帶FMO基因的特定乳桿菌益生菌。這種“精準營養+靶向益生菌”的組合干預，有望在ICU中模擬生酮飲食的肺保護效應，同時提高干預的安全性，為膿毒癥肺損傷的臨床管理提供新思路。

圖1. 本研究機制模型示意圖

華南師范大學王璋、南方醫科大學龔神海、美國加州大學圣地亞哥分校Jack A. Gilbert及廣州醫科大學附屬番禺中心醫院向之明為本論文的共同通訊作者。華南師范大學魏明遠、易歆竹，廣州醫科大學附屬番禺中心醫院林轉娣、蔡晶晶，深圳市人民醫院陳善澤為共同第一作者。

王璋團隊長期聚焦呼吸疾病微生物宿主互作機制開展研究。發現菌群區分慢阻肺病關鍵表型，提出“菌群-炎癥”聯合分型模式（ERJ, 2016, Thorax, 2018, AJRCCM, 2021）；繪制菌群宿主互作圖譜，闡明呼吸道菌群宿主免疫調控機制（Nat Microbiol, 2022, Cell Host Microbe, 2023）；揭示環境污染通過呼吸道菌群紊亂影響呼吸健康，識別慢阻肺病早期發生的菌群風險因子（Nat Med, 2023, Cell Rep, 2025）；揭示“微生物-腸-肺”軸緩解膿毒癥感染肺損傷的作用機制（Cell Metab, 2026）。為微生態作為呼吸疾病標志物及潛在干預靶標提供科學依據。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.005

制版人： 十一

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