Cancer Cell：中山大學劉卓煒/馬梓坤等揭示成纖維細胞脂質氧化重編程，增強T細胞抗腫瘤免疫及治療響應

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥相關成纖維細胞（CAF）是腫瘤微環境中的主要基質成分，然而它們的代謝狀態在治療期間如何轉變以及如何影響抗腫瘤免疫力，目前仍不清楚。

2026 年 2 月 12 日，中山大學腫瘤防治中心劉卓煒/馬梓坤/梁曉雨團隊聯合暨南大學何蓉蓉團隊，在Cancer Cell期刊發表題為：Lipid Oxidation Reprogramming in Cancer-Associated Fibroblasts Enhances CD8? T-Cell Cytotoxicity and Therapeutic Response 的研究論文。

該研究通過整合臨床癌癥樣本、單細胞 RNA 分析和功能研究，鑒定出了一個由化療誘導的 PTGER3+ CAF 亞群，其特征是脂質氧化增強，即lipo-CAF，這種代謝重編程通過抑制 PTEN 相關信號傳導，促進 CD8? T 細細胞的活化和細胞毒性，從而增強了抗腫瘤免疫。在臨床上，治療誘導的 PTGER3+ CAF 比例較高與改善的治療響應和更好的患者預后相關。

這項研究揭示了一種先前未被認識的基質代謝適應機制，該機制支持 CD8? T 細胞免疫，并突顯了 CAF 驅動的脂質氧化及其對 CD8? T 細胞 PTEN 信號轉導的調控，作為增強化療和免疫治療效果的潛在途徑。

腫瘤微環境（Tumor Microenvironment，TME）是決定腫瘤進展及治療反應的關鍵調控層級。這一認識推動腫瘤研究從以腫瘤細胞為中心的傳統范式，轉向系統性解析惡性細胞與其周圍基質及免疫組分之間的動態互作。該范式轉變不僅加深了對腫瘤生物學本質的理解，也深刻影響了臨床治療策略的設計及患者預后評估。現有抗腫瘤治療手段，包括化療、靶向治療和免疫治療等，均不僅直接作用于腫瘤細胞，同時也重塑 TME 中的多種細胞和分子成分，從而改變腫瘤內“促腫瘤”與“抗腫瘤”免疫之間的動態平衡，最終決定治療效果和臨床結局。

既往研究表明，化療作為最重要的抗腫瘤治療手段之一，除直接殺傷腫瘤細胞外，還可以二次激活先天和適應性免疫反應，這些免疫效應被認為是化療療效的重要組成部分。然而，相較于對腫瘤細胞和免疫細胞反應的深入研究，化療是否以及如何通過重塑腫瘤基質成分來進一步調控抗腫瘤免疫和治療反應，仍缺乏系統性的認識。

癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）是 TME 中數量最為豐富且功能高度異質的基質細胞群體，具有顯著的表型可塑性，能夠對微環境變化作出動態響應。劉卓煒/馬梓坤團隊此前在未經治療的膀胱癌組織中對 CAF 進行了系統性研究，鑒定了一類受干擾素信號調控的 CAF 亞群（irCAF），并證明其可通過增強腫瘤細胞干性促進腫瘤進展并介導不良預后。近年來，irCAF 亞群已在多種實體瘤中被陸續鑒定，并證實與患者預后及治療反應密切相關，提示 irCAF 可能代表一類具有廣泛生物學意義的功能狀態。然而，在治療背景下，尤其是治療過程中，CAF 是否發生功能重編程、其表型變化如何影響腫瘤免疫狀態及治療反應，仍有待進一步闡明。

在這項最新研究中，研究團隊通過整合單細胞轉錄組測序、氧脂組學分析以及人源化小鼠等模型，在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質代謝及脂質氧化顯著增強為特征的 PTGER3 + CAF 亞群——lipo-CAF。

機制研究進一步表明，lipo-CAF 可特異性分泌脂質氧化產物11-HETE，該代謝物作為內源性脂質配體作用于 CD8? T 細胞，通過抑制 PTEN 的功能，解除其對 T 細胞效應活性的負向調控，從而顯著增強 CD8? T 細胞的細胞毒性和抗腫瘤免疫功能。通過這一“基質-免疫”細胞之間的代謝信號調控軸，lipo-CAF 有效放大了化療誘導的抗腫瘤免疫反應，并促進了免疫治療的協同療效。

該研究的核心發現：

• 化療誘導出具有脂質氧化重編程的 PTGER3+ CAF 亞群；

• PTGER3+ CAF 與增強的抗腫瘤免疫和治療相關相關聯；

• PTGER3+ CAF通過 11-HETE 介導的 PTEN 抑制促進 CD8? T 細胞功能；

• 11-HETE 補充劑可增強化療和免疫療法的療效。

從更廣泛的視角來看，該研究從代謝重編程層面深化了對 CAF 功能異質性的理解，揭示了化療條件下基質細胞通過脂質信號精細調控 T 細胞功能的全新機制。這一發現不僅為闡明化療與抗腫瘤免疫應答之間的協同關系提供了重要理論依據，也為基于腫瘤微環境代謝特征的聯合治療策略提供了新的潛在干預策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00051-6