Science子刊：上海交通大學團隊鑒定出人類肥胖的新基因——TUB

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肥胖（Obesity）正成為一種流行性的健康威脅，其發病率不斷上升，已從西方國家蔓延至亞洲和非洲。即使在相似的環境條件下，個體對肥胖的易感性也各不相同，這表明了遺傳因素在肥胖的臨床異質性中發揮著重要作用。

盡管近年來已報道了部分與肥胖相關的遺傳信號，但仍有大量的遺傳力未被發現。迄今為止，在不同種族背景的家系或病例中，僅證實了 14 個導致人類單基因肥胖的基因。因此，識別此前未知的致病基因對于理解肥胖癥的潛在分子機制至關重要，并且可能推動新的治療策略的開發。

2026 年 2 月，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王計秋/劉瑞欣/王衛慶/畢宇芳團隊，在 Science 子刊ScienceTranslational Medicine上發表了題為：The TUB variant impairs leptin sensitivity and AgRP neuronal response leading to obesity 的研究論文。

該研究通過對患有早發性嚴重肥胖癥的中國人群和正常體重對照組進行了全面的全外顯子組關聯分析，首次論證了TUB基因的無義突變會損害瘦素敏感性并導致人類肥胖。

肥胖表現出高遺傳異質性，然而目前被確認為致病因素的遺傳變異仍探索不足。

瑞金醫院內分泌代謝科肥胖研究團隊建設了中國乃至全球規模最大的青少年肥胖隊列（Genetics of Obesity in Chinese Youth，GOCY），在這項最新研究中，研究團隊對 GOCY 隊列（2295 例早發性肥胖癥患者 vs 2292 例瘦削對照組）開展全外顯子深度測序，從中識別出 5 個肥胖候選基因（TUB、NR4A3、HIST1H4D、DXO 和 TELO2），其中，TUB 基因信號突出，進而鎖定了一個破壞 TUB 蛋白的亞細胞定位的有害錯義突變 TUB p.R364G。

攜帶同源 TUB p.R363G 突變的基因敲入小鼠模型在高脂飲食喂養下，表現出等位基因劑量依賴性的食欲亢進和肥胖癥狀。TUB p.R363G 突變同時削弱了小鼠對瘦素誘導的攝食抑制反應，導致出現瘦素抵抗現象。

進一步研究發現，TUB 通過與 STAT3 相互作用成為瘦素通路的正向調控因子，而 TUB p.R364G 突變會損害這種相互作用機制。TUB 基因沉默，可減輕瘦素對表達 AgRP 的神經元活性的抑制作用。與此一致的是，小鼠 AgRP+ 神經元中條件性敲除 TUB 基因，會引發暴食性肥胖，并減弱瘦素誘導的食欲抑制效應。

總的來說，該研究證實了 TUB 基因的罕見功能缺失突變會通過損害 AgRP+ 神經元的瘦素敏感性，導致人類早發性肥胖的易感性增加。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw0458