【重磅綜述】徐瑞華院士團隊提出消化道腫瘤免疫治療“三層次框架”，系統(tǒng)勾勒臨床優(yōu)化路徑

導讀

2026年2月20日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華院士團隊在國際期刊 Immunity & Inflammation 上發(fā)表了題為"Optimizing immunotherapy for gastrointestinal tract cancers: clinical progress and perspectives"的綜述文章。該文系統(tǒng)梳理了消化道腫瘤免疫治療領域的最新關鍵臨床證據(jù)，并基于腫瘤內在免疫生物學異質性，首次系統(tǒng)提出指導臨床決策的“三層次框架”。

該框架將消化道腫瘤依據(jù)其對免疫治療的敏感性分為三類：高免疫原性（如dMMR/MSI-H）、中度免疫原性（如多數(shù)胃食管癌）和低免疫原性/免疫抑制型（如pMMR/MSS結直腸癌），并針對每一層次闡述了差異化的治療策略優(yōu)化路徑——從以免疫治療為核心的“去化療”甚至“去手術”探索，到化療-免疫協(xié)同方案的精細化組合，再到基于耐藥機制的合理化多靶點聯(lián)合。文章還前瞻性討論了雙特異性抗體、ADC、CAR-T等新型免疫治療 modalities 的進展，并對未來整合多組學、動態(tài)生物標志物與人工智能的精準免疫治療方向作出展望。

值此綜述發(fā)布之際，腫瘤醫(yī)學論壇梳理其核心框架與關鍵證據(jù)，以期為廣大讀者呈現(xiàn)消化腫瘤免疫治療的前沿圖景。

[摘要]
免疫檢查點抑制劑（ICI）已革新消化道腫瘤的治療格局，但其療效在不同瘤種及患者間存在顯著異質性。本文系統(tǒng)回顧了消化道腫瘤免疫治療的關鍵臨床證據(jù)，并基于腫瘤內在的免疫生物學特性，提出了指導治療優(yōu)化的“三層次框架”。該框架將消化道腫瘤分為高免疫原性、中度免疫原性和低免疫原性/免疫抑制型三類，并針對每一層次闡述了不同的治療策略：在高免疫原性腫瘤中探索以免疫治療為核心的“去化療”甚至“去手術”策略；在中度免疫原性的胃食管癌中優(yōu)化化療與免疫的協(xié)同方案；在低免疫原性的實體瘤（如pMMR/MSS結直腸癌）中，則倡導從經(jīng)驗性聯(lián)合轉向基于耐藥機制的合理化組合設計。文章還探討了超越傳統(tǒng)ICI的新一代免疫治療 modalities（如雙特異性抗體、ADC、CAR-T），并展望了整合多組學與動態(tài)生物標志物以推動精準免疫治療的未來方向。

關鍵詞：消化道腫瘤，免疫治療，免疫檢查點抑制劑，聯(lián)合治療，生物標志物

1. 引言

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療已顯著改變消化道腫瘤的治療實踐。然而，除高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的腫瘤外，PD-1單藥在多數(shù)消化道腫瘤中的客觀緩解率（ORR）有限，尤其在占轉移性結直腸癌（mCRC）95%的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型中，療效微乎其微。這種療效差異源于腫瘤內在免疫原性和腫瘤微環(huán)境（TME）的異質性。

2. 消化道腫瘤免疫治療的“三層次框架”

為系統(tǒng)性地指導治療優(yōu)化，本文提出了一個基于免疫治療敏感性的“三層次框架”（圖1）：

• Stratum 1（高免疫原性/免疫激活型）：以dMMR/MSI-H腫瘤為代表，特征為高TMB、高新抗原負荷、TME中富含預激活/部分耗竭的CD8+ T細胞。其對ICI高度敏感，治療目標是發(fā)展以免疫治療為核心的“去化療”甚至“去手術”策略，追求長期生存和器官保留。

• Stratum 2（中度免疫原性/免疫調節(jié)型）：以多數(shù)胃癌和食管癌為代表。TME呈混合性，同時存在效應T細胞和免疫抑制細胞。對單純ICI呈中度反應，治療基石是免疫治療聯(lián)合標準化療。化療可通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD）等機制與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同。

• Stratum 3（低免疫原性/免疫抑制型）：以pMMR/MSS結直腸癌為典型，TME呈“冷”或免疫抑制狀態(tài)，存在多重免疫逃逸機制。其對當前免疫治療普遍耐藥，亟需基于耐藥機制的合理化組合策略。

• dMMR/MSI-H mCRC：KEYNOTE-177研究確立了帕博利珠單抗在一線治療中的地位，但約30%的患者存在原發(fā)性耐藥。CheckMate 8HW研究顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（雙免）相比單藥或化療，能顯著降低疾病進展風險（HR, 0.21），進一步提升了療效。這引發(fā)了關于高腫瘤負荷患者是否需短期化療誘導后再行免疫治療的思考，以期平衡早期進展風險與長期獲益。

• dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌（LARC）：新輔助PD-1單藥（如dostarlimab）治療的臨床完全緩解（cCR）率可達75%-100%，使大部分患者免于手術，進入“等待觀察”流程。但關鍵問題在于cCR與病理學完全緩解（pCR）的吻合度，以及循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）在監(jiān)測微小殘留病灶（MRD）中的作用。未來需探索對響應者進行“降級治療”，而對ctDNA持續(xù)陽性者進行“升級治療”。

• dMMR/MSI-H局部晚期結腸癌：新輔助治療（NICHE系列研究）證實雙免療法可獲得高達60-68%的pCR率，并在NICHE-2研究中實現(xiàn)100%的3年無病生存率（DFS）。相比之下，輔助治療（ATOMIC研究）中，在FOLFOX化療后加用一年阿替利珠單抗，也將III期dMMR結腸癌的3年DFS率從76.6%提升至86.4%（HR, 0.50）。新輔助與輔助策略孰優(yōu)，需權衡免疫激活的強度與術前分期的準確性。WINDOW研究探索了ctDNA指導下的“等待觀察”策略，為結腸癌的器官保留提供了新思路。

• 化療方案的優(yōu)化：不同化療骨架的免疫調節(jié)能力各異。在晚期食管鱗癌（aESCC）中，采用紫杉醇+順鉑（TP）方案的JUPITER-06和ESCORT-1st研究取得了極高的ORR（>70%），提示紫杉醇可能因其更強的誘導ICD能力而與免疫治療產(chǎn)生更優(yōu)協(xié)同。在晚期胃/胃食管交界處腺癌（aGEAC）中，基于奧沙利鉑的方案相比順鉑方案，在聯(lián)合免疫治療時顯示出更好的療效趨勢。

• PD-L1表達的預測價值：在aESCC中，PD-L1低表達患者能否從化療-免疫中獲益尚存爭議。JUPITER-06研究顯示，無論PD-L1表達水平，TP聯(lián)合特瑞普利單抗均能帶來生存獲益，這促成了歐洲藥品管理局（EMA）對該方案的批準。而在aGEAC中，各大指南均將化療-免疫的推薦限定于PD-L1 CPS≥1的患者。

• 超越PD-L1的生物標志物：綜合多組學數(shù)據(jù)的分類器展現(xiàn)出巨大潛力。JUPITER-06研究提出的食管癌基因組免疫分型（EGIC）和CheckMate 649研究的GEAC分子亞型分析，均成功區(qū)分了從化療-免疫中獲益程度不同的亞群。未來，基于人工智能整合多模態(tài)數(shù)據(jù)（基因組、轉錄組、影像組、ctDNA等）的復合生物標志物是實現(xiàn)精準分層的方向。

• 超越化療的新型聯(lián)合方案：探索方向包括雙免聯(lián)合（如PD-1/CTLA-4、PD-1/TIGIT）、免疫聯(lián)合抗血管生成藥物（如LEAP系列研究）、免疫聯(lián)合抗PD-L1/TGF-β雙抗、免疫聯(lián)合ADC藥物（如CLDN18.2-ADC）等。部分III期研究（如LEAP-014、LEAP-015）未達主要終點，提示聯(lián)合策略需更加精準和理性。

• 從失敗中學習：針對pMMR/MSS mCRC的多個III期研究（如IMblaze370、LEAP-017、KEYFORM-007）接連失敗，提示針對單一耐藥機制的聯(lián)合（如MEKi、TKI、LAG-3i）不足以克服此類腫瘤中多重、深度的免疫抑制。

• 策略一：針對特定驅動基因的精準組合。針對BRAF V600E突變型MSS mCRC，在EGFR/BRAF靶向治療基礎上加用PD-1抑制劑，ORR可從20%提升至50%，提示靶向治療可逆轉免疫耐藥。

• 策略二：基于藥物活性的“反應指導”策略。如TRAP研究所示，先用抗血管生成TKI單藥治療一周期，篩選出有療效信號（疾病控制）的患者（約占43%），再繼續(xù)TKI聯(lián)合PD-1抑制劑，獲得長達11.5個月的中位PFS。此策略能有效富集對TKI免疫調節(jié)作用敏感的人群。

• 策略三：高階、無重疊機制的合理化三聯(lián)方案。CAPability-01研究顯示，針對MSS mCRC，PD-1抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）和抗血管生成藥物（VEGF單抗）的三聯(lián)方案，其ORR（44.0%）和PFS（7.3個月）均顯著優(yōu)于不含抗血管生成藥物的兩聯(lián)方案。其機制在于HDACi激活T細胞的同時會上調VEGF-A，導致血管異常，而抗血管藥物則能抵消此副作用，促進T細胞浸潤。

• 應對肝轉移這一特殊挑戰(zhàn)：肝轉移因其獨特的免疫抑制微環(huán)境，是免疫治療耐藥的重要標志。STELLAR-303研究表明，靶向TAM激酶等多靶點的抑制劑zanzalintinib聯(lián)合阿替利珠單抗，在pMMR/MSS mCRC中，無論患者有無肝轉移，均能帶來一致的生存獲益（OS HR分別為0.78和0.77），顯示出靶向肝轉移微環(huán)境的潛力。

• 圍手術期的探索：在pMMR/MSS LARC中，新輔助放化療聯(lián)合ICI已顯示出令人鼓舞的pCR率提升（27.4%-62.5%），提示放療可有效“加熱”冷腫瘤。

• 雙特異性T細胞銜接器（BiTEs）：如靶向CEA的cibisatamab，可將T細胞直接募集至腫瘤細胞，在MSS結直腸癌中顯示出早期臨床活性。

• 抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）：除了在HER2陽性胃癌中的成功，ADC與ICI的聯(lián)合顯示出巨大潛力。例如，CLDN18.2-ADC聯(lián)合PD-1抑制劑和化療，在CPS陰性aGEAC中取得了85%的ORR。

• CAR-T細胞療法：靶向CLDN18.2的CAR-T細胞（satri-cel）在經(jīng)多線治療的aGEAC患者中，相比醫(yī)生選擇的治療方案，顯著改善了PFS（HR, 0.37），即使在既往PD-1治療失敗的患者中亦有效，驗證了細胞療法在實體瘤中的價值。

消化道腫瘤免疫治療正朝著精細化、精準化的方向發(fā)展。“三層次框架”為臨床研究和實踐提供了一個基于生物學異質性的宏觀指導。未來的突破將依賴于：

1. 精準分層：整合多組學與人工智能，構建超越單一標志物的復合預測模型，并引入ctDNA等動態(tài)生物標志物進行實時監(jiān)測。

2. 理性組合：在深入理解耐藥機制的基礎上，設計能夠同時靶向多重、非重疊免疫缺陷的高階組合療法。

3. 新modality整合：積極將BiTEs、ADCs、CAR-T等新型療法融入現(xiàn)有治療體系，為攻克難治性腫瘤提供全新武器。最終，通過系統(tǒng)化、個性化的多模式免疫治療，使更廣泛的消化道腫瘤患者獲得持久獲益。

專家簡介

徐瑞華

中國工程院院士，中國醫(yī)學科學院學術咨詢委員會學部委員，中山大學腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任。以最后通訊作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（4）、Annals of Oncology(2)等發(fā)表210余篇論文，成果被寫入85部國內外指南共識，連續(xù)3年入選科睿唯安全球高被引科學家。以第一完成人獲得國家科技進步二等獎2項，獲全國創(chuàng)新爭先獎、何梁何利基金科學與技術獎、談家楨臨床醫(yī)學獎、吳階平醫(yī)學創(chuàng)新獎以及CSCO年度成就獎等。主要研究方向聚焦消化腫瘤免疫治療。

王梓賢

中山大學腫瘤防治中心內科副主任醫(yī)師、科秘書。入選中國科協(xié)“青年人才托舉工程”，廣東省自然科學基金杰出青年基金獲得者。主要研究方向為消化道腫瘤化療-免疫聯(lián)合治療新策略。

原文鏈接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-026-00025-5

參考資料：

編輯：一修

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