Nature最新：自閉癥治療有新方向，100個高風險基因藏著共同幕后黑手！

VOL 3755

對于許多自閉癥家庭而言，基因檢測報告往往帶來更多的困惑而非答案。

目前的科學研究已經識別出超過100個高風險致病基因（如SHANK3, 16p11.2, SCN2A 等）。這帶來了一個巨大的醫學謎題：

為什么這些基因的功能天差地別（有的管離子通道，有的管骨架蛋白），但孩子們表現出的臨床癥狀（如社交障礙、刻板行為）卻如此相似？

更麻煩的是，大多數自閉癥其實都是特發性自閉癥，也就是沒有明確的突變基因，但依然表現出類似的癥狀。

這種“遺傳異質性”與“表型趨同性”之間的矛盾，一直是自閉癥領域最大絆腳石。

2026年1月，一篇發表在頂級期刊 《Nature》 上的研究，通過構建目前全球規模最大的人類皮層類器官（hCOs）隊列，找到了一個可能的答案：

盡管起因各異，但在大腦皮層發育的特定窗口期，不同的遺傳突變最終匯聚到了同一條分子通路的失調上。

這一發現，意味著自閉癥，尤其是單基因導致的自閉癥，不僅可以針對數百個基因分別開發藥物，也可以通過“靶向核心調控網絡”的方式開發共同的治療方法。

文 | Jarvis

編輯 | Zoey_hmm

大腦發育第100天，不同基因開始導向相似的結果

長期以來，自閉癥譜系障礙（ASD）的遺傳異質性一直是解析其病理機制的巨大挑戰。

盡管全基因組測序技術已經識別出數百個風險基因，但這些高度多樣化的遺傳變異如何導致臨床上相對統一的神經發育障礙表型，尤其是社會交往障礙和重復刻板行為，至今未有定論。

2026年1月29日，頂級學術期刊《Nature》發表了美國加州大學洛杉磯分校亞倫·戈登（Aaron Gordon）等人的研究成果。

在這篇題為《人類自閉癥干細胞模型中的發育趨同與分化》的文章中，戈登等人通過構建目前規模最大的人類誘導多能干細胞（hiPS）衍生皮層類器官（hCO）隊列，結合多維轉錄組學分析與CRISPR功能篩選，發現：

盡管不同的遺傳突變在發育初期（第25天）引起了各異的分子改變，但隨著大腦發育，到了第100天，它們都匯聚到一套共有的受損基因網絡。

研究鎖定了以染色質重塑為核心的 M5 模塊作為致病的“上游驅動樞紐”，證實了正是 M5 的早期功能失調，通過層級調控導致了下游負責突觸連接的 M19 模塊普遍受損，從而解釋了為何不同的基因缺陷會導致相似的臨床癥狀。

M5調節模塊的識別及其作用機制：作為核心上游調控樞紐，通過轉錄調控和蛋白質相互作用（PPI）網絡，驅動了下游多個與神經發育和突觸功能相關的模塊異常，從而導致了跨不同遺傳背景的分子趨同。其中，圖i顯示M5中的調節因子及其間接網絡對ASD基因、NDD和智力障礙風險基因的富集。圖源：doi.org/10.1038/s41586-025-10047-5

具體的過程，我們可以把大腦發育想象成蓋樓：

1.M5 是“總包工頭”：它負責管理工地，指揮什么時候打地基、什么時候砌墻。它的學名叫“染色質重塑復合物”，負責調控基因的開關。

2.M19 是“一線工人”：它負責具體的活兒，比如連接電線（突觸）、安裝開關（離子通道）。

悲劇是這樣發生的：

● 第一步（早期打擊）： 不管孩子是缺了 16p11 還是壞了 SHANK3，這些基因問題首先都會把 M5 工頭 給打懵了。工頭一亂，指揮就失靈了。

● 第二步（多米諾骨牌）： 工頭罷工，導致下游的 M19 工人 接不到指令，或者接錯指令。

● 第三步（晚期后果）： 等到第 100 天該交付“突觸連接”的時候，工人干不完活，導致神經元連接不緊密，信號傳輸不通暢。

也就是說，對大多數單基因導致的自閉癥而言，早期發育的自閉癥不是某個零件壞了，而是“管理層”（M5）出了問題，導致整個工程進度滯后，最終造成了“爛尾樓”（突觸缺陷）。

這就是為什么不同的基因問題，最后都表現為“神經元不成熟”。

遺憾的是，雖然戈登等人在試驗中的多個高風險基因誘導的大腦類器官中都觀察并驗證到了這一現象，但針對特發性自閉癥（Idiopathic autism），也就是大多數找不到明確遺傳變異的自閉癥類型，試驗中并沒有發現明顯的M5模塊失調和M19模塊受損。

造成這一結果的原因是，雖然臨床表現相似，但特發性自閉癥的分子起因可能比單基因導致的自閉癥（也就是鄒小兵教授講的”癥候群性自閉癥“）的更為復雜、分散且隱蔽。

特發性ASD的風險可能由成千上萬個微小效應的常見變異（Common Variants）累積而成，而非單一的大效應突變（如 16p11.2 缺失）。

在類器官模型中，多基因風險的效應量可能太微弱，或者在沒有環境因素交互的情況下難以在體外顯現。

戈登等人認為，特發性 ASD 組缺乏效應“提示我們需要更大的樣本量來識別這種多基因驅動的微妙變化。”

條條“歪路”通自閉？

由于大多數自閉癥風險基因的表達在人類胎兒發育的中期達到峰值，這是大腦皮層神經元生成、遷移和早期回路構建的關鍵時期。

而這個事情到底發生了什么變化，現階段的技術還不足以做到及時的發現和監測。為了搞清楚在發育早期，風險基因是如何導致出生后的自閉癥風險，戈登團隊組建了迄今為止規模最大的ASD患者來源hiPS（人類誘導多能干細胞）細胞庫之一。

試驗流程示意圖 圖源：doi.org/10.1038/s41586-025-10047-5

初始隊列包含來自74名個體的96株hiPS細胞系，包括以下幾個類型：

●拷貝數變異（CNVs）：包括22q11.2缺失（涉及DiGeorge綜合征，n=18）、22q13.3缺失（Phelan-McDermid綜合征，n=4）、15q13.3缺失（n=3）、16p11.2缺失（n=4）和16p11.2重復（n=4）。這些區域包含多個劑量敏感基因，是ASD最常見的細胞遺傳學病因。

● 單基因突變：包括Timothy綜合征（CACNA1C基因突變，n=2）、PCDH19相關障礙（n=2）以及SHANK3 R522W點突變（n=1）。這些代表了具有高外顯率的單基因致病模型。

● 特發性自閉癥（Idiopathic ASD）： 納入了11名未檢測到明確致病突變的自閉癥患者。這部分樣本對于探究占自閉癥絕大多數的“多基因遺傳”或“未知病因”群體至關重要。

● 對照組：包含25名未患病個體的30株細胞系，經過嚴格配對以作為發育基準。

為了確保體外模型能夠真實反映患者的遺傳背景，研究團隊實施了極為嚴格的質量控制（QC）。所有細胞系均進行了全基因組測序（WGS）。這一過程導致26株細胞系（涉及19名個體）被剔除。

最終，70株經過驗證的hiPS細胞系（來自55名個體），在實驗室里，通過一致的引導分化策略，被培育為一個個微型的“大腦替身”——學名叫“皮層類器官”（hCOs）。

戈登團隊盯著這些“微型大腦”，從第 25 天到第 100 天，每25天作為一個關鍵時間點，分4次采樣和測序，記錄下它們發育的每一個細節。

試驗總計進行了172次獨立的類器官分化實驗，生成了464個高質量的RNA測序樣本。

在此基礎上，研究利用WGCNA構建了基因共表達網絡。該方法基于基因間表達模式的相似性將基因聚類為不同的“模塊”（Modules），每個模塊通常代表特定的生物學通路或細胞類型特征。

研究一共識別別出22個在不同時間點和數據集中均具有魯棒性的共表達模塊，前述的M5和M19均是這么識別出來的。

最后，研究還設計了一個基于CRISPR干擾（CRISPRi）的匯集篩選（Pooled Screen）實驗，以驗證識別出來的功能模塊是不是確實對應到具體的功能。

結果，他們看到了前述的現象：

● 第 25 天（早期）：不同的基因突變導致了完全不同的混亂，看不出什么規律。

● 第 100 天（晚期）：不管之前是什么基因突變，現在的“大腦”都出現了一模一樣的故障——神經元成熟慢了，突觸（神經元連接點）功能弱了。

這說明，條條大路通羅馬，但也可能“條條歪路通自閉”。

自閉癥治療的新努力方向？

戈登等人鑒定并刻畫出的這個包含多個ASD風險基因、并處于下調狀態的染色質及轉錄調控網絡（M5），雖然只在8個單基因相關的自閉癥類腦器官中得到驗證，但這一發現，也可能為自閉癥的生物醫學治療找到一個新的努力方向。

現有的自閉癥基因治療方案，大多數還是針對具體的突變基因進行替換或者修復，整體上的思路還是一個基因一個方案。

考慮到沒有任何單一基因突變能解釋超過1%的自閉癥案例，且不同的突變往往涉及突觸功能、轉錄調節、染色質重塑等截然不同的生物學過程。

單一的基因治療方案，復用性和適用性都受到限制，比如針對Phelan-McDermid綜合征和雷特綜合征的基因治療方案，對大多數非這兩種基因導致的自閉癥，基本上沒有用處。

雖然戈登等人的試驗中，沒有發現特發性自閉癥也有類似明確的“染色質調節異常（早期）→ 突觸發育受損（晚期）”的鏈條，但這一模式反而可能證明了特發性自閉癥的致病機制更加微弱、分散。

或者特發性自閉癥可能高度依賴于環境因素與多基因風險評分（PRS）的交互，而這些因素在高度受控的體外單細胞系模型中難以完全復現。

這凸顯了單基因/CNV驅動的ASD與多因素驅動的ASD在分子病理上的潛在本質區別的同時，也為戈登等人的研究框架，提供了更深入和細致進行下去的可能。

而他們在單基因自閉癥中發現的這個機制，如果在后續更大樣本的特發性自閉癥相關研究中也能得到證實，那意味著自閉癥確實在生物醫學上找到了一個可以共同努力的方向。但目前的發現，還不足以讓家長看到“治愈”的希望。

這也是為什么目前的藥物（通常針對單一靶點）很難對所有孩子起效，因為咱們孩子的問題更復雜，是‘網絡’層面的不穩定，而不是單一零件的損壞。”

而這項研究最大的貢獻是找到了那個‘調控中心’（M5），它證明針對自閉癥的基因異質性進行廣譜治療是可能的。

針對這些本質上屬于罕見病的單基因自閉癥的研究，或許是未來通往大眾治療的“探路石”。

雖然路還長，但我們已經有了很多方向。

參考資料：

1. https://doi.org/10.1038/s41586-025-10047-5

2.https://medicalxpress.com/news/2026-01-autism-mutations-diverse-genes-converge.html

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