Science：人類為何會得流感？浙江大學于曉方團隊破解流感病毒跨物種感染人類的關鍵機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

流感大流行通常可追溯至禽源性甲型流感病毒（IAV）跨物種傳播至人類。然而，人體抵御 IAV 傳播的天然屏障機制，目前尚不明確。

2026 年 2 月 26 日，浙江大學醫學院第二附屬醫院腫瘤研究所所長于曉方教授團隊聯合吉林大學白求恩第一醫院魏偉教授（浙江大學葉潤鑫、王松狄、胡贏為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier 的研究論文。

該研究證實，人類STING是抵抗 IAV 傳播的一道重要屏障，STING 通過其特定結構域激活NF-κB及其下游 NF-κB 刺激基因（NSG）。在這些 NSG 中，GADD34對限制 IAV 復制發揮著關鍵作用。然而，部分 IAV 病毒通過其 M1 蛋白第 115 位氨基酸的突變，進化出逃逸激活人類 STING 的能力，該突變對于流感病毒在人類呼吸道細胞中的高效復制至關重要。

這些發現推進了病毒感染與跨物種傳播防控研究，此外，NSG 的廣譜抗病毒潛力，在腫瘤免疫以及自身免疫疾病相關研究中具有重要潛力。

禽源性甲型流感病毒（IAV）持續構成大流行威脅。要實現傳播，禽源性 IAV 必須適應以克服人體細胞防御機制。盡管已確定了若干保護屏障（例如受體兼容性和聚合酶適應性），但人體細胞防御機制的全部范圍仍不完全清楚。禽源性 IAV 能夠有效逃避人體 RNA 感知途徑，但在人體細胞中的復制能力仍然有限。這一現象表明，人體先天免疫系統的其他成分可能對禽源性 IAV 構成額外的屏障。

在 IAV 感染期間， STING 會被激活，而 STING 缺陷會導致體外和體內 IAV 滴度升高。因此，研究團隊探索了 STING 在控制人類細胞內病毒復制方面的作用，以及其在限制 IAV 跨物種傳播方面的潛在作用。

研究團隊通過藥理學和遺傳學方法確定，STING 通過激活 NF-κB 通路來限制 IAV 的復制。進一步篩選 STING 點突變文庫發現，STING 中第 90 位甘氨酸（Gly90）對于激活 NF-κB 和限制 IAV 復制至關重要。這一發現通過攜帶內源性 Gly90 敲入突變的原代人類呼吸道細胞以及點突變小鼠得到了證實。研究團隊進一步比較了過表達野生型 STING 與 STING G90A（第 90 位甘氨酸突變為丙氨酸）突變體所誘導的轉錄變化，以鑒定候選抗病毒 NF-κB 刺激基因（NSG），并通過 siRNA 篩選對其進行了驗證。由此，研究團隊確定了GADD34蛋白，其在人類細胞中限制 IAV 復制。GADD34 主要在人類呼吸系統中表達，并且獨立于其經典的磷酸酶功能抑制 IAV 聚合酶活性。

對 IAV 編碼蛋白的篩選顯示，人源 IAV 病毒編碼的 M1 蛋白可使人類 STING–NF-κB–GADD34 抗病毒通路失效，而禽源 IAV 病毒編碼的 M1 蛋白在對抗人類 STING 方面能力不足。序列比對發現，M1 蛋白第 115 位的纈氨酸被異亮氨酸取代（Val-to-Ile），這使得其能特異性地對抗人類而非禽類 STING，從而增強了具有禽流感特征的流感病毒在哺乳動物細胞中的復制適應性。

M1 蛋白的進化使甲型流感病毒（IAV）能夠突破人體的 STING-NF-κB-GADD34 抗病毒屏障

總的來說，該研究提出，STING可能作為一道溢出屏障，阻止禽流感病毒向人類傳播。而流感病毒 M1 蛋白第 115 位的纈氨酸到異亮氨酸的進化，可能在規避這一限制機制中發揮關鍵作用，賦予流感病毒感染人類的能力。因此，對 M1-115 突變體的監測可作為預測禽流感病毒跨物種傳播風險的分子標記。此外，開發能夠破壞 M1-STING 相互作用的制劑，可增強對未來流感大流行的防范能力。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads4405