Nat Commun丨高翔團隊揭示Hcp異源六聚體遞送構象可塑性效應蛋白的分子機制

人體腸道微生物是已知的最密集最多樣化的微生物群落之一，其組成與人體健康密切相關。作為人體腸道最豐富的革蘭氏陰性細菌，擬桿菌門在宿主的營養代謝、免疫調節以及腸道穩態維持中扮演關鍵角色。 為了在菌間競爭中占據優勢地位，腸道擬桿菌可借助接觸依賴型VI分泌系統（Type VI secretion system,T6SS）以及非接觸依賴型擴散性毒素，將其作為對抗其他擬桿菌的抗菌武器。

山東大學微生物改造技術全國重點實驗室高翔團隊長期致力于腸道擬桿菌介導的腸道菌間及腸道菌與宿主間互作機制的研究。前期工作中，該團隊系統闡明了腸道擬桿菌分泌的擴散型毒素BfUbb（一種泛素同源蛋白）特異性介導種內拮抗的分子機制【1, 2】 。在接觸依賴型T6SS及其效應蛋白介導的種間拮抗方面，高翔團隊先后報道了脆弱擬桿菌中效應蛋白BteO介導的非酶依賴性菌間拮抗機制【3】 ，以及擬桿菌T6SS多效應蛋白的共分泌機制，闡明了多效應蛋白通過酶活組合協同拮抗受體株的分子機制【4】 。

自2014年首次報道擬桿菌T6SS以來，已有研究鑒定出多種擬桿菌T6SS效應蛋白，這些效應蛋白參與干擾周質蛋白穩態、破壞外膜完整性以及協同降解細胞壁等多種毒性機制，揭示了擬桿菌T6SS效應蛋白在功能層面的多樣性。然而，在遞送機制層面，擬桿菌T6SS仍存在若干核心科學問題尚未解決。

2026年2月21日，山東大學微生物改造技術全國重點實驗室高翔團隊在Nature Communications上以長文形式在線發表題為

Effector c

onformational plasticity

enables

lineage-specific

secretion via Hcp

heterohexamers

in gut

symbionts

T6SS是革蘭氏陰性細菌中廣泛存在的一類接觸依賴型分泌裝置，在菌間競爭、維持微生物群落穩態等方面發揮重要作用。作為T6SS的核心結構蛋白，Hcp組裝成六聚體環狀結構，并堆疊組裝形成中空管狀結構，有研究表明Hcp約40 ?的內腔只能容納小分子量效應蛋白（< 20 kDa）。自2013年首次發現Hcp可與效應蛋白直接結合以來，盡管相關研究逐步深入，但Hcp如何特異性識別不同效應蛋白、效應蛋白以何種構象狀態加載于Hcp管腔中，以及其遞送過程中的結構動態變化等關鍵科學問題，仍有待深入研究。

與假單胞菌門（原變形菌門）每套T6SS基因簇編碼單一Hcp蛋白不同，脆弱擬桿菌GA3型T6SS基因簇中存在5個Hcp同源蛋白（Hcp1-Hcp5）。該研究表明，多個Hcp同源蛋白的存在并非功能冗余，其中Hcp2和Hcp3必須組裝成異源六聚體才能保持穩定，并特異性結合并遞送V1區效應蛋白Bte1，而Hcp1作為5個Hcp中表達量最高的蛋白，其作為T6SS內管的主要組分，并不參與效應蛋白的結合，表明脆弱擬桿菌T6SS內管結構組裝及效應蛋白裝載存在明確的分工協作。

該研究進一步成功解析了Hcp2-Hcp3異源六聚體及其與效應蛋白Bte1形成的三元復合物的冷凍電鏡結構，首次直觀揭示了效應蛋白在Hcp內腔中的裝載構象。 結構分析顯示，效應蛋白Bte1在裝載過程中會發生顯著的構象變化，以適應剛性的Hcp內管結構。這一結果表明，與以往認知不同，除分子量外，效應蛋白的構象可塑性也是決定其能否被裝載入Hcp并實現遞送的關鍵因素之一。

進一步的系統發育分析及功能分析表明，在脆弱擬桿菌中，Hcp2-Hcp3異源六聚體與V1區效應蛋白形成了高度適配的共進化關系，其中，Hcp3內腔表面的序列不保守區域與效應蛋白結構保守但序列高度可變的N端結構域精準配對。

綜上，該研究全面揭示了Hcp2/Hcp3異源六聚體特異性遞送V1區效應蛋白的分子機制，證實了分子量較大的效應蛋白可通過構象變化適應狹窄Hcp內管進而被T6SS遞送，突破了以往認為Hcp僅能遞送較小分子量效應蛋白的觀點，提出了Hcp變體與效應蛋白協同進化的“鎖-鑰”互作模型。該研究深化了對腸道菌群菌間競爭分子機制的理解，同時也為T6SS的工程化設計及潛在應用奠定了重要的結構及理論基礎。

Hcp2-Hcp3異源六聚體遞送V1區效應蛋白模式圖

山東大學博士生鄭帥寧、博士后李偉勛為論文共同第一作者，山東大學微生物改造技術全國重點實驗室高翔教授為該研究的通訊作者。

山東大學微生物改造技術全國重點實驗室高翔課題組的主要的研究方向為腸道菌群（擬桿菌）、腸道病原微生物（沙門氏菌）以及宿主之間相互作用的分子機制，并以此為基礎探索調控腸道穩態的新策略。課題組長期招收微生物學、免疫學、結構生物學和生物信息學方向的優秀博士，博士后及（副）研究員，歡迎志同道合的優秀人才加入。

課題組網站：https://gaolab.qd.sdu.edu.cn/

課題組公眾號：“與擬同行 高翔課題組”。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69309-z

制版人： 十一

參考文獻

1.Jiang K, et al. Bacteroides fragilis ubiquitin homologue drives intraspecies bacterial competition in the gut microbiome.Nat Microbiol9, 70-84 (2024).

2.Tong M, et al. A highly conserved SusCD transporter determines the import and species-specific antagonism of Bacteroides ubiquitin homologues.Nat Commun15, 8794 (2024).

3.He J, et al. A nonenzymatic effector disrupts Bacteroides cell wall homeostasis via OmpA targeting to mediate interbacterial competition.Proc Natl Acad Sci U S A122, e2513207122 (2025).

4.Li W, et al. A conserved adaptor orchestrates co-secretion of synergistic type VI effectors in gut Bacteroidota.Cell Host Microbe33, 1901-1915.e1910 (2025).

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