Nature?|?群體基因組學(xué)破解EBV持久性密碼：抗原呈遞決定病毒命運(yùn)，關(guān)聯(lián)自身免疫與神經(jīng)疾病

撰文|亦

EBV感染在全球成年人中普遍存在（>90%），與自身免疫病、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病相關(guān)，但感染后病毒DNA在個(gè)體中持續(xù)存在的決定因素尚不明確。盡管已知人類遺傳變異可能部分影響EBV持久性【1-3】，但由于以往研究樣本量有限，其遺傳機(jī)制尚未得到系統(tǒng)解析。

近 日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Caleb A. Lareau團(tuán)隊(duì)與Texas Children’s Hospital的Ryan S. Dhindsa團(tuán)隊(duì)、阿斯利康研發(fā)中心的Slavé Petrovski團(tuán)隊(duì)合作，共同在Nature上發(fā)表了一篇題為Population-scale sequencing resolves determinants of persistent EBV DNA的文章。 該研究利用英國(guó)生物銀行（UK Biobank，n=490,560）和“All of Us”（n=245,394）人群的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，開發(fā)了一種可擴(kuò)展的計(jì)算流程，首次在大規(guī)模人群中量化了外周血中EBV DNA的持久性，并通過全基因組關(guān)聯(lián)分析揭示了其遺傳決定因素，特別是與抗原呈遞相關(guān)的免疫調(diào)控基因和MHC-II類變異的關(guān)鍵作用。

為了驗(yàn)證從大規(guī)模生物樣本庫(kù)全基因組測(cè)序（WGS）數(shù)據(jù)中是否能提取并量化EBV DNA，研究人員從英國(guó)生物銀行（UKB）和“All of Us”（AOU）的血源WGS數(shù)據(jù)中提取比對(duì)到EBV基因組（chrEBV）的讀段，并開發(fā)了一套屏蔽高重復(fù)區(qū)域的計(jì)算流程。他們發(fā)現(xiàn) 血源WGS數(shù)據(jù)中確實(shí)存在可檢測(cè)的EBV DNA，但需屏蔽兩個(gè)高重復(fù)區(qū)域才能準(zhǔn)確量化 。EBV DNA檢測(cè)與血清學(xué)狀態(tài)顯著相關(guān)，且與HIV等免疫抑制狀態(tài)一致，表明該方法可用于大規(guī)模人群的EBV持久性研究。

為了探究EBV DNAemia（血液中檢測(cè)到的EBV病毒DNA水平，指持續(xù)存在的、可測(cè)量的疾病相關(guān)狀態(tài)）是否可作為復(fù)雜疾病的生物標(biāo)志物，研究團(tuán)隊(duì)利用UKB數(shù)據(jù)進(jìn)行了全表型關(guān)聯(lián)研究（PheWAS），分析EBV DNAemia與數(shù)千種疾病表型的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)EBV DNAemia與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫與呼吸系統(tǒng)疾病顯著相關(guān)，還與抑郁、中風(fēng)、慢性疲勞綜合征等表型有關(guān)。多數(shù)關(guān)聯(lián)在AOU隊(duì)列中成功復(fù)現(xiàn)，提示 EBV DNAemia是一個(gè)與多種疾病相關(guān)的可復(fù)制生物標(biāo)志物 。

為解析EBV DNA持久性的遺傳基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)UKB人群進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）和外顯子組關(guān)聯(lián)分析（ExWAS）。他們發(fā)現(xiàn)EBV DNAemia具有多基因遺傳特征，其 遺傳力富集于免疫相關(guān)調(diào)控區(qū)域，最強(qiáng)信號(hào)位于HLA區(qū)域（尤其是MHC-II類基因） ，共鑒定出148個(gè)基因的錯(cuò)義變異與EBV DNAemia相關(guān)。這些遺傳關(guān)聯(lián)在AOU隊(duì)列中高度復(fù)現(xiàn)，且其遺傳結(jié)構(gòu)與自身免疫病存在共享成分。為進(jìn)一步理解EBV DNAemia相關(guān)基因的細(xì)胞類型分布與生物學(xué)通路，研究人員在單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中分析了148個(gè)關(guān)聯(lián)基因的表達(dá)模式，并進(jìn)行了通路富集分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些基因在B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）中顯著富集，通路分析顯示“抗原加工與呈遞”是最顯著的富集通路，提示 EBV DNA持久性主要受免疫細(xì)胞中抗原呈遞過程的調(diào)控 。

為探究HLA變異如何通過影響EBV抗原呈遞來調(diào)節(jié)病毒持久性，研究團(tuán)隊(duì)利用NetMHC工具預(yù)測(cè)了所有常見HLA等位基因與EBV蛋白肽段的結(jié)合親和力，并計(jì)算了個(gè)體水平的肽段呈遞強(qiáng)度評(píng)分（HBR）。他們發(fā)現(xiàn)某些HLA等位基因（如HLA-A*03:01）與EBV DNAemia風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，而另一些（如HLA-B*35:01）則具有保護(hù)作用。預(yù)測(cè)的肽段呈遞強(qiáng)度與EBV DNAemia風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，尤其是MHC-II類等位基因，說明 免疫識(shí)別強(qiáng)度是影響EBV清除的關(guān)鍵因素 。為探究EBV基因組變異是否解釋宿主反應(yīng)的多樣性，研究人員從WGS數(shù)據(jù)中組裝了EBV基因組序列，分析了健康人群與鼻咽癌（NPC）患者中EBV變異的頻率。他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)在NPC中報(bào)道的EBV錯(cuò)義變異在健康人群中也普遍存在（≥10%頻率），提示這些變異可能并非致癌主因，而更可能反映地理漂變或需要上位效應(yīng)才能致病。少數(shù)低頻變異未顯示明顯影響抗原呈遞，暗示其可能通過改變病毒內(nèi)在功能發(fā)揮作用。

綜上所述，這項(xiàng)研究 通過對(duì)UKB和AOU兩大群體基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的深度挖掘，首次系統(tǒng)揭示了EBV病毒DNA在人體內(nèi)持久存在的遺傳基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)其受到以MHC-II類基因?yàn)楹诵牡目乖蔬f通路的調(diào)控，且EBV DNAemia與自身免疫病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種復(fù)雜表型顯著相關(guān)。 該研究不僅為理解EBV感染后臨床差異的生物學(xué)機(jī)制提供了遺傳學(xué)解釋，更重要的是建立了一套利用現(xiàn)有群體WGS數(shù)據(jù)量化病毒持續(xù)感染、解析宿主—病毒互作的計(jì)算框架，這一方法可拓展至其他病毒研究，為從群體層面探索病毒組與人類健康的關(guān)系開辟新范式 。

2026年2月19日，波恩大學(xué) Kerstin U. Ludwig 實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜在

Nature

Host control of persistent Epstein–Barr virus infection

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10020-2；https://www.nature.com/articles/s41586-026-10274-4

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Sallah, N. et al. Distinct genetic architectures and environmental factors associate with host response to the γ2-herpesvirus infections.Nat. Commun. 11, 3849 (2020).

2. Rubicz, R. et al. A genome-wide integrative genomic study localizes genetic factors influencing antibodies against Epstein–Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA-1).PLoS Genet.9, e1003147 (2013).

3. Butler-Laporte, G. et al. Genetic determinants of antibody-mediated immune responses to infectious diseases agents: a genome-wide and HLA association study.Open ForumInfect. Dis.7, ofaa450 (2020).

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