Nat Commun丨郭曉歡團隊揭示順式調控元件調控RORγt?抗原提呈細胞及口服耐受新機制

口服耐受是腸道黏膜免疫系統識別食物、共生菌等無害抗原、避免免疫系統過度激活、從而維持腸道穩態的重要機制。近年來，表達轉錄因子RORγt的抗原提呈細胞（RORγt? APCs），包括3型天然淋巴樣細胞（ILC3s）和 Thetis 細胞等，被發現通過誘導抗原特異性調節性 T 細胞（ Treg ）在口服耐受和腸道穩態維持中發揮關鍵作用，然而其具體調控機制仍不清楚。

RORγt 是調控 ILC3s 和 Th17 細胞分化的譜系決定轉錄因子，其在兩類細胞中的調控機制存在顯著差異。盡管 Rorc 基因座上已有多個順式調控元件（如 CNS6 、 CNS9 和 RORCE2 等）被報道參與 T 細胞中 RORγt 的表達調控，但在 ILC3s 中特異性調控 RORγt 表達的元件至今尚未明確。

因此，鑒定調控 RORγt ? APC 中 RORγt 表達的特異性順式調控元件，闡明其在食物及菌群抗原特異性 Treg 誘導中的作用，對于深入理解口服耐受的建立機制、探索過敏與炎癥性疾病的新干預策略具有重要意義。

2026 年 2 月，清華大學免疫學研究所郭曉歡課題組在 Nature Communications 在線發表題為

RORγt

? APCs require a distinct cis-regulatory element to instruct tolerance to dietary antigens

研究人員首先通過 ATAC-seq 分析發現，位于 Rorc 基因內含子區的開放染色質區域 OCR369 在 ILC3s 中具有較高的染色質可及性，而在 Th17 和 RORγt ? Treg 等適應性免疫細胞中較低，該特征在人類 ILC3s 中也高度保守。為進一步解析其功能，團隊利用 CRISPR-Cas9 技術構建了 OCR369 敲除小鼠（ RorcΔ369 ）。結果顯示， OCR369 缺失特異性地導致腸道 ILC3s 數量減少、 RORγt 表達下降，以及 IL-17A 和 IL-22 等效應分子水平降低，而對 Th17 和 RORγt ? Treg 細胞無顯著影響。骨髓嵌合體和體外 ILC 分化實驗進一步證實， OCR369 對 ILC3 的發育與 RORγt 表達具有內在調控作用。結合單細胞 ATAC-seq 數據分析， OCR369 在 RORγt ? APC 各亞群中亦表現出不同程度的開放狀態。單細胞測序與光譜流式分析進一步揭示，在斷奶期（ 3 周 齡 ）， OCR369 主要調控 RORγt ? DC 樣細胞；而在成年期（ 6 周 齡 ），其對 MHCII? ILC3s 和 RORγt ? DC 樣細胞均發揮關鍵調控作用。

機制研究表明， OCR369 通過招募轉錄因子 RUNX3 并形成染色質環與 Rorc 啟動子相互作用，增強 ILC3s 中 RORγt 的表達。 RUNX3 在 ILC3s 及 RORγt ? APCs 中高表達， DNA pull-down 聯合質譜分析鑒定其為 OCR369 關鍵結合蛋白， CUT&RUN 實驗進一步證實其在 ILC3s 中特異性結合 OCR369 位點，且 該結合 在 OCR369 缺失后顯著減弱。 3C-qPCR 實驗亦證實 OCR369 與 Rorc 啟動子之間存在特異性染色質環相互作用。

功能層面， OCR369 缺失小鼠隨年齡增長出現自發性小腸炎癥，表現為小腸長度增加、絨毛延長、杯狀 細胞與簇細胞 增生、肥大細胞浸潤及細胞外基質沉積，伴隨 RORγt ? Treg 減少、 Th2/Th17 細胞及相關細胞因子上調。進一步通過 H. hepaticus 定植模型與 OVA 口服耐受模型發現， OCR369 依賴的 RORγt ? APCs 在誘導微生物及食物抗原特異性 RORγt ? Treg 分化、建立口服耐受中發揮核心作用。 OCR369 缺失導致抗原特異性 Treg 誘導失敗，反而促進 Th2 和 Th17 型炎癥反應。體外共培養實驗亦證實， OCR369 缺失的 RORγt ? APCs 誘導 Treg 分化的能力顯著受損。在 OVA 誘導的遲發型超敏反應耐受模型中， OCR369 缺失小鼠不僅喪失耐受建立能力，反而加劇了食物抗原特異性炎癥反應。這進一步強調了 OCR369 依賴的 RORγt ? APCs 在維持口服耐受中的關鍵作用。

綜上，本研究首次鑒定出特異性調控RORγt? APCs的順式調控元件OCR369，闡明了其通過RUNX3結合與染色質環形成維持RORγt高表達的分子機制，并揭示了其在協同調控食物與微生物抗原耐受、維持腸道穩態中的關鍵作用。研究還提出了 RORγt ? APC 亞群在生命不同階段功能分工的新模型，強調了其協同維持食物耐受的動態調控機制。 OCR369 的發現不僅加深了對 ILC3 與 T 細胞 RORγt 調控機制差異的理解，也為靶向 RORγt ? APCs 治療食物過敏和炎癥性腸病等疾病提供了新靶點。

清華大學基礎醫學院副教授、免疫學研究所研究員郭曉歡為本文通訊作者。 清華大學 已畢業博士生趙杰、出站博士后郝嘉成、博士生陳金誠為共同第一作者。研究得到康奈爾大學 Gregory F. Sonnenberg 教授、清華大學朱可可教授等多方合作支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69886-z.

制版人： 十一

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