新藥讓腫瘤迅速縮小，有這種耐藥突變的肺癌患者迎來新治療機會

作者：seacat

2-4%的非小細胞肺癌存在PIK3CA突變，常與其他驅動基因共存，并導致治療耐藥。以往的PI3K抑制劑毒性較大，其應用受限，而隨著新型高選擇性PI3Kα抑制劑伊那利塞在國內獲批乳腺癌適應癥，PIK3CA突變非小細胞肺癌也有了高效低毒的潛在新藥。

近期醫學期刊《肺癌》報道了上海的兩例難治的PIK3CA突變非小細胞肺癌（1例為鱗癌）患者接受伊那利塞治療后獲得迅速緩解且毒性輕微，為伊那利塞應用于非小細胞肺癌提供了初步證據。

圖片來源：包圖網

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四通八達的癌癥高速公路：

PI3K–AKT–mTOR 通路

在乳腺癌和非小細胞肺癌中， PIK3CA基因發生突變就會導致I型PI3K激活，再激活下游的AKT。這個AKT激活了就麻煩了，它是個四通八達的樞紐，這個樞紐打通了，那么除了刺激細胞增殖的mTORC1激活，其他減少凋亡，促進轉移，血管生成的通路如BAD、RHO、FOXO、都會打開。

要堵住PI3K–AKT–mTOR 通路，最好是從起點PI3K入手，其次在關鍵樞紐AKT上堵住也可以，但再后面去堵mTORC效果就不好說了，因為AKT分出去的通路太多了。

圖一 PI3K–AKT–mTOR通路

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PIK3CA突變是非小細胞肺癌重要的耐藥突變

一項針對 1144 例非小細胞肺癌患者的大型研究，使用二代測序 (NGS) 研究了腫瘤組織的PIK3CA突變。結果在3.7 % 的患者中發現了PIK3CA突變，鱗狀細胞癌 (8.9%) 比腺癌 (2.9%) 更常見。其中E545K突變 (57.1%) 最常見，其次是 H1047R (16.7%) 和 E542K (14.3%) 突變。重要的是，該研究發現，在相當一部分患者 (57.1%) 中，PIK3CA突變與EGFR、BRAF、ALK和KRAS等驅動基因的致癌性改變共存。

由于PIK3CA突變常與其他驅動基因改變共存，且位于這些驅動基因的信號通路下游，因此PIK3CA突變是一種耐藥突變。

圖二 PI3K–AKT–mTOR通路位于EGFR、MET、ALK等下游，其改變是這些相應靶向治療耐藥的原因之一

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PIK3CA突變多線耐藥，伊那利塞迅速起效，腦轉、鱗癌均有效

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病例1

為71歲男性肺腺癌，EGFR 20外顯子插入突變，伴有PIK3CA H1047R突變， PD-L1 TPS<1%。患者一線治療為培美曲塞+鉑類化療聯合貝伐珠單抗6個月，培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療2個月，培美曲塞+安羅替尼維持治療1個月，因化療引起骨髓抑制，同時聲音嘶啞。

更換為伏美替尼治療3個月，右肺病灶增大，胸腔積液增加，更換為舒沃替尼治療5個月，右側胸膜病灶增大，胸腔積液增加，出現腦轉移。經胸腔穿刺活檢，依然為肺腺癌，EGFR 20外顯子插入突變，伴有PIK3CA H1047R突變。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治療，聲音嘶啞癥狀兩周內迅速緩解，治療一個月后復查顯示包括腦轉移和肺部腫瘤均顯著縮小，且肺部腫瘤出現空洞。不良反應僅為1級口腔黏膜炎。患者接受伊那利塞已5個月。

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病例2

為54歲女性肺鱗癌，KRAS G12D突變，伴有PIK3CA E545K/ H1047R突變，PD-L1 TPS 20%+。患者一線治療為脂質體紫杉醇+順鉑+信迪利單抗，1個月后右肺病灶增大，之后接受了2周期白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑+信迪利單抗治療，第5個月時因化療引起骨髓抑制，治療方案更換為白蛋白紫杉醇+信迪利單抗+安羅替尼，治療5周期后出現右肩疼痛，檢查發現右肺病灶增大。

患者接受口服伊那利塞（每日6毫克）治療，肩痛癥狀兩周內改善，1個月后復查顯示腫瘤顯著縮小，并出現空洞。 患者接受伊那利塞已5個月，無明顯不良反應。

圖三 兩例患者治療時間線

圖四 伊那利塞治療前后腫瘤影像對比

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伊那利塞治療PIK3CA突變非小細胞肺癌有待更多病例驗證

伊那利塞（Inavolisib）是新型高選擇性PI3Kα抑制劑，與其他PI3K抑制劑相比具有更高的效力且選擇性抑制PI3Kα，而且，伊那利塞還可特異性降解PI3Kα突變體，使PI3K異常表達信號通路無法被激活，從而實現PI3K通路持續抑制。

不過目前伊那利塞的開發公司基因泰克沒有伊那利塞用于肺癌的研究計劃。伊那利塞治療PIK3CA突變非小細胞肺癌效果如何，只能從真實世界中收集病例進行分析。

上海的病例報道顯示不論原發驅動基因，不論是鱗癌還是腺癌，伊那利塞在PIK3CA突變型非小細胞肺癌中均有明顯的全身和顱內療效，期待有更多病例驗證伊那利塞在PIK3CA突變型非小細胞肺癌中的療效。

參考文獻

1、 Jiang, Lin; Zhang, Jingbo; Xu, Yan; Xu, Heng; Wang, Mengzhao. Treating non-small cell lung cancer by targeting the PI3K signaling pathway.

DOI: 10.1097/CM9.0000000000002195

2、Cheng, Lei et al. Inavolisib for PIK3CA-mutant non-small cell lung cancer: A case report. Lung Cancer, Volume 212, 108890

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