STM?| 黃荷鳳/丁國蓮/李晉/朱虹團隊揭示妊娠期糖尿病子代糖代謝異常的機制

妊娠期糖尿病（GDM） 全球發病率 逐年增高 ， 不僅影響母親健康，更會對后代產生深遠的 “ 代謝印記 ” ，增加其未來罹患糖尿病的風險。然而，這一現象背后的具體機制尚不明確，也缺乏有效的干預手段。

202 6 年 3 月 4 日，黃荷鳳院士團隊、 復旦大學 附屬婦產科醫院丁國蓮教授 、 復旦大學生命科學學院李晉研究員 合作在 Science Translational Medicine 雜志 上發表了題為

Epigenetically regulated pancreatic GABA-somatostatin signaling underlies gestational diabetes-induced glucose intolerance in offspring

研究團隊首先構建了宮內高血糖（IHG）小鼠模型，發現暴露于 IHG 的子代小鼠，成年后出現了明顯的糖耐量異常和葡萄糖刺激的胰島素分泌受損， 胰島 β 細胞功能障礙， 且 表現為 胰島素 （ INS ） 陽性 細胞比例減少、生長抑素（SST）陽性細胞比例增加。 通過對胎鼠胰腺進行代謝組學分析，研究人員發現 IHG 子代胰島中 GABA 顯著降低。 GABA 是由谷氨酸脫羧酶（ GAD1 ）催化合成的重要代謝物，對 β 細胞的增殖和存活有促進作用。進一步發現， IHG 可升高 Gad1 基因啟動子區域甲基化，抑制 Gad1 表達進而導致 GABA 降低； 而孕期補充 GABA 可逆轉 IHG 子代的糖代謝異常 ， 增加 INS 陽性 細胞比例，降低 SST 陽性細胞比例。

機制研究發現， TET2/3 是介導 IHG 表觀遺傳調控 Gad1 的核心因子，胰腺特異性 T et 2/3 雙敲除（ DKO ）小鼠模型 的表型變化，與 IHG 子代高度一致 。單細胞 RNA-seq 發現， IHG 和 T et 2/ 3 DKO 小鼠胰島中出現 同時 表達 I ns 和 S st 的 雙陽性細胞 ，軌跡分析顯示，這些 β 細胞在功能上發生轉變， β 細胞特征基因下調，而 δ 細胞特征基因上調。這種 “ 雙重身份 ” 導致 β 細胞功能異常，可能是其胰島素分泌受損的直接原因。 而 β 細胞特異性 S st 敲除或 孕期 補充 GABA ， 均 可逆轉 GDM 子代 糖 耐量異常 的 表型，改善胰島素分泌，減少雙陽性細胞比例 。

為了驗證上述發現的臨床相關性， 研究團隊收集 GDM 孕婦和健康孕婦的臍動 / 靜脈血樣本，進行代謝組學分析，發現 與動物模型一致， GDM 胎兒的臍動脈血（胎兒循環）中 GABA 含量顯著降低，而臍靜脈血（母體循環） 中 GABA 無明顯變化，證實 GABA 不足是 GDM 子代的特征性代謝改變。 研究首次揭示了TET2/3在胰島β細胞中協同調控GABA合成及細胞命運的DNA甲基化機制，發現GABA缺乏是介導宮內高血糖與后代胰島功能紊亂的關鍵代謝樞紐，證明了補充GABA可有效改善后代的代謝表型，為早期代謝干預策略提供了理論依據和潛在干預靶點。

復旦大學 丁國蓮 、 李晉 、 黃荷鳳 、朱虹 為共同通訊作者，復旦大學 附屬婦產科醫院朱虹、羅絲絲、啟東市人民醫院劉涔希 為 共同 第一作者。本文得到了 徐國良院士、 浙江大學孟卓賢 教授、 上海交通大學附屬新華醫院黃河教授 和南京醫科大學石中華教授 的大力支持 。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adx8909

制版人： 十一

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