MIT開發可注射“微型肝臟”，不用開刀，直接打針補肝功能

終末期肝衰竭是全球范圍內的重大健康威脅，目前最有效的治療方式是肝移植，但長期存在器官短缺、手術風險高、患者耐受性差等難題。

近日，來自麻省理工學院的研究團隊在Cell Biomaterials期刊發表研究成果，他們開發了一種“微型肝臟”，可以將其注射到體內，目標是幫肝衰竭病人臨時“加裝”一些肝功能，緩解等待換肝的危機，或者作為更溫和的治療方式。

在一項針對小鼠的新研究中，這些注射的“微型肝臟”可以在體內保持活性至少兩個月，并且能夠產生肝臟產生的許多酶和其他蛋白質。

“我們對這項技術的愿景是，它既可以作為手術的替代方案，也可以作為移植前的‘橋梁’，在獲得捐贈器官之前提供功能支持?！边@項研究的第一作者瓦爾丹·庫馬爾（Vardhman Kumar）解釋道。

領導這項研究的桑吉塔·巴蒂亞(Sangeeta Bhatia) 是生物工程與再生醫學領域的頂級專家，尤其擅長將工程技術應用于肝臟疾病、癌癥和傳染病。她領導的實驗室長期研究肝細胞移植、肝臟芯片等技術，已有超過 10 年的相關積累。

她還聯合創辦了 Satellite Bio 公司，正是這項研究的商業化載體。該公司已開發了一種名為 Tissue Therapeutics（組織療法）的新型療法。這是一種生物工程化組織來修復、恢復或替代受損器官功能，主要針對嚴重肝臟疾病。

（來源：上述論文）

人類肝臟承擔著約 500 項基本功能，包括調節凝血、清除血液中的細菌以及代謝藥物。這些功能大多由肝細胞執行。

從生物工程的角度來看，肝細胞是人體內最難在體外或異位環境中維持功能的細胞之一。肝細胞具有極高的代謝活性，這意味著它們對氧氣和營養物質的需求近乎苛刻。當肝細胞被簡單地懸浮注射到體內時，由于缺乏三維物理支撐和及時的血管化，往往會在數小時或數天內發生凋亡。

在過去的十年里，巴蒂亞的實驗室一直致力于尋找無需手術移植即可恢復肝細胞功能的方法。一種可能的方案是將肝細胞嵌入水凝膠等生物材料中，但這些凝膠通常仍需通過手術植入。

另一種選擇是直接向體內注射肝細胞，這樣可以免除手術。在這項研究中，巴蒂亞的實驗室試圖通過構建一個工程化的微環境來改進這一策略，從而增強細胞的存活率，并實現對移植物健康狀況的無創監測。

為了實現這一目標，研究人員開發了一種名叫 INSITE 的平臺：即將原代人肝細胞（PHH）和水凝膠微球一同注射。原代人肝細胞是肝臟的核心功能細胞，能解毒、合成白蛋白等。

而微球具有特殊的物理性質，當緊密堆積時，這些微球表現得像液體，可以通過注射器進行注射；而一旦進入體內，它們就能重新恢復固體結構。

此外，水凝膠微球在促進傷口愈合方面也展現出潛力，因為它們能引導細胞遷移至微球間的縫隙并構建新組織。通過這種方式，MIT 的研究人員能夠利用這些微球幫助注射的肝細胞形成穩定的組織移植物。

同時，一同被注射的還包括成纖維細胞，這種支持細胞可以幫助肝細胞存活，并促進血管向組織內生長。

（來源：上述論文）

通過與科赫研究所的超聲研究專家妮可·亨寧（Nicole Henning）合作，研究人員開發了一種利用超聲引導注射器進行細胞混合物注射的方法。注射完成后，研究人員還可以利用超聲波監測移植物的長期穩定性。

為了驗證“迷你肝臟”的功能，研究人員將上述混合物注射到了小鼠腹部脂肪組織中，進行了為期 8 周的實驗。結果亮眼。

首先是定位精準。超聲成像顯示，注射的細胞和微球能在目標區域形成穩定的微型肝組織，肝細胞被嚴格限制在水凝膠支架內，未出現分散流失現象；而對照組的肝細胞注射后迅速擴散，僅能在局部檢測到少量分散的細胞簇。組織學分析證實，INSITE 組的肝細胞保留率是傳統細胞注射組的 5 倍以上，這種集中分布模式為功能發揮奠定了基礎。

其次是長期存活與功能維持能力。8 周后，INSITE 組的肝細胞仍保持較高活性。血清檢測表明，實驗組小鼠的人白蛋白水平持續處于高位，累計分泌量顯著超過兩組對照組，且肝細胞的尿素合成、藥物代謝等功能均得到有效維持，證明移植物實現了功能性存活。

（來源：上述論文）

最關鍵的突破在于血管化自主構建。水凝膠微球的多孔結構為宿主血管生長提供了天然通道，實驗第 1 周即可觀察到血管浸潤，8 周時移植物已形成完整的血管網絡。這種自主血管化能力解決了肝細胞移植的核心瓶頸，無需預先構建血管系統，移植物可通過宿主血管獲得持續營養供應，為長期存活提供保障。

研究還發現，通過調節微球的交聯密度，可精準控制其降解速度，進而優化移植物功能。高降解型微球能快速重塑，引導形成更粗大的血管網絡，使肝細胞功能發揮更充分；低降解型微球則提供更持久的機械支撐，適合需要長期功能維持的場景。這種可定制化特性使技術能適配不同患者的臨床需求，展現出靈活的應用潛力。

不過，研究人員也坦承，在目前的技術版本中，患者可能仍需服用免疫抑制藥物，但研究人員正在探索開發能夠逃避免疫系統監測的“隱形”肝細胞，或者利用水凝膠微球在局部釋放免疫抑制劑的可能性。

此外，需要注意的是，在此項研究中，微型肝臟被注射到了腹部的脂肪組織中。未來，類似的移植物也可以輸送到體內的其他部位，例如脾臟或腎臟附近。只要擁有足夠的空間并能接觸到血管，注射的肝細胞就能發揮與原位肝細胞類似的功能。

1.https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S3050-5623%2826%2900034-6

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