顛覆認(rèn)知：過(guò)度避敏反致病！早期接觸過(guò)敏原有利于免疫系統(tǒng)正確建立

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過(guò)敏是一種流行病購(gòu)買

陶愛(ài)林主編

北京：科學(xué)出版社，2023.11

《過(guò)敏是一種流行病》是鐘南山院士團(tuán)隊(duì)中專職從事過(guò)敏原臨床應(yīng)用研究40余年、深度分子免疫學(xué)和變態(tài)反應(yīng)學(xué)研究20余年的過(guò)敏與免疫專家團(tuán)隊(duì)的一部力作。編寫(xiě)人員都是變態(tài)反應(yīng)領(lǐng)域的專家、學(xué)者，絕大多數(shù)是從國(guó)外學(xué)成歸國(guó)，并在醫(yī)療體系經(jīng)過(guò)鍛煉的一線臨床科研教學(xué)人員，對(duì)變態(tài)反應(yīng)領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)問(wèn)題有較深的把握。他們?cè)诳偨Y(jié)自己及他人前沿研究成果的同時(shí)，對(duì)變態(tài)反應(yīng)涉及生活方方面面的諸多熱點(diǎn)問(wèn)題提出了自己的見(jiàn)解和可靠的解決方案，對(duì)既往的認(rèn)識(shí)和理論多有顛覆。本書(shū)從過(guò)敏性疾病流行病特征和免疫學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，厘清幾個(gè)關(guān)鍵概念，對(duì)變態(tài)反應(yīng)重新進(jìn)行準(zhǔn)確定義，首次從群體層面提出過(guò)敏性疾病具有流行病特點(diǎn)，但其防治手段卻與通常意義上的流行病具有明顯區(qū)別——在生命早期即應(yīng)開(kāi)始接觸各類過(guò)敏原的刺激，而回避過(guò)敏原自始至終不能減少過(guò)敏性疾病發(fā)生，因此，回避不能作為防治的終極目標(biāo)……

早期接觸過(guò)敏原

有利于免疫系統(tǒng)正確建立

過(guò)敏性疾病迅猛增長(zhǎng)，已經(jīng)成為一種流行病，其疾病譜涵蓋各年齡段的人群，發(fā)病率超過(guò)30%，位居眾多疾病之首，單純依靠對(duì)癥治療顯然不能解決發(fā)病率持續(xù)升高的問(wèn)題，提前有效預(yù)防成為解決過(guò)敏性疾病的最有效方案。早期接觸過(guò)敏原是一個(gè)根本方案，早期適度接觸關(guān)鍵的過(guò)敏原有利于免疫系統(tǒng)的正確建成。而“回避過(guò)敏原”在現(xiàn)實(shí)中不僅不可能完全實(shí)現(xiàn)而且對(duì)免疫建成不利，這是專業(yè)人士和普通大眾都需要重新認(rèn)識(shí)的話題。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)敏癥狀的患者，除藥物控制之外，回避相應(yīng)的過(guò)敏原是一種減輕癥狀的處理方案，此時(shí)的回避是為了脫敏治療贏得時(shí)機(jī)，但是，回避過(guò)敏原不是終極處理方案。而且，目前臨床診斷水平也限制了過(guò)敏原精準(zhǔn)診斷及為減輕癥狀需要的過(guò)敏原回避的準(zhǔn)確實(shí)現(xiàn)。低過(guò)敏原性過(guò)敏原是增強(qiáng)免疫抵御感染的重要手段。

▋一、早期適度接觸過(guò)敏原有利于免疫系統(tǒng)正確建成

過(guò)敏反應(yīng)被認(rèn)為是各種慢性病的主要原因，過(guò)敏發(fā)生率高且持續(xù)增長(zhǎng)，特別是近二三十年間增長(zhǎng)尤為突出。一般認(rèn)為，這種增長(zhǎng)通常是感染減少導(dǎo)致的。也就是說(shuō)，避免早期感染可能會(huì)使兒童更容易過(guò)敏，而暴露在諸如內(nèi)毒素之類的微生物產(chǎn)物中可以降低兒童早期過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。然而，與此相反，成年人和老年人的過(guò)敏程度隨著內(nèi)毒素水平的增加而增加。同樣的現(xiàn)象在食物過(guò)敏中也可以觀察到。嬰兒早期食用花生與花生過(guò)敏的低發(fā)病率有關(guān)。母親在妊娠早期攝入較多的花生、牛奶和小麥可使兒童中期的過(guò)敏和哮喘的發(fā)生率降低。因此，現(xiàn)在人們?cè)絹?lái)越清晰地認(rèn)為，除了形態(tài)建成及維持能量需要外，飲食的另一重要作用是影響、維持免疫穩(wěn)態(tài)，早期飲食不平衡容易促進(jìn)過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。為了防止食物過(guò)敏而推遲對(duì)牛奶、雞蛋、花生或魚(yú)等任何可能引起過(guò)敏食物的攝入，都對(duì)健康不利。關(guān)于吸入過(guò)敏原上的認(rèn)識(shí)也得到類似結(jié)論，唯獨(dú)螨蟲(chóng)除外。研究表明，與暴露于低水平（≤0.05μg/g粉塵）的塵螨過(guò)敏原相比，早期暴露于高水平（≥ 10μg/g粉塵）的塵螨過(guò)敏原可增加7歲之后罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。此外，1歲時(shí)接觸寵物及兄弟姐妹數(shù)量的增加，均可降低學(xué)齡兒童過(guò)敏性鼻炎和哮喘的發(fā)病率。

一些專家認(rèn)為，適度的、定向的過(guò)敏性超敏反應(yīng)能逐漸演化成有益的免疫反應(yīng)，以此應(yīng)對(duì)并避免不良環(huán)境可能造成的傷害，即促進(jìn)免疫建成。這種演化的條件是：適量的過(guò)敏原，在免疫記憶形成的關(guān)鍵時(shí)期即給予刺激，使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的有益的免疫反應(yīng)，形成免疫記憶。之后如果再碰到類似的抗原，就不至于產(chǎn)生過(guò)激的炎癥反應(yīng)。因此，早期接觸過(guò)敏原對(duì)于免疫系統(tǒng)的正確建成非常重要。

▋二、回避過(guò)敏原在現(xiàn)實(shí)中既不可能也有害

現(xiàn)實(shí)生活中，如果已經(jīng)發(fā)生過(guò)敏性疾病，一般會(huì)采取回避過(guò)敏原的方法來(lái)減輕癥狀。專科醫(yī)師在準(zhǔn)確診斷患者的過(guò)敏原病因后，也會(huì)要求患者回避具體的過(guò)敏原，同時(shí)服用控制癥狀的藥物。這些措施多數(shù)是控制癥狀，并不是改變疾病進(jìn)程的對(duì)因處理措施。患者和專科醫(yī)師多數(shù)情況下因?yàn)榘Y狀得到良好控制而停止進(jìn)一步的行動(dòng)。下面，從四個(gè)方面來(lái)說(shuō)明回避過(guò)敏原的不足。

①回避過(guò)敏原對(duì)于免疫系統(tǒng)的建成是不利的。試想，如果避免過(guò)敏原真的對(duì)免疫系統(tǒng)有益，也就意味著免疫系統(tǒng)無(wú)須抗原的刺激也能產(chǎn)生免疫記憶，這樣，免疫記憶就變成了無(wú)源之水，這顯然是荒謬的。

②現(xiàn)實(shí)中，完全回避過(guò)敏原是不可能的。原因是：眾多過(guò)敏原在進(jìn)化上可以分成不同簇群，而同一簇群中的多種過(guò)敏原具有“親戚關(guān)系”，它們?cè)谶M(jìn)化上相對(duì)保守或相似相近，氨基酸序列相似性高，同一簇群內(nèi)不同過(guò)敏原之間序列的同一性（identities）大多超過(guò)了35%，按照WHO的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，同一簇群內(nèi)的過(guò)敏原之間發(fā)生交叉反應(yīng)的可能性大。因此，要回避單一過(guò)敏原就意味著要回避同一簇群內(nèi)的所有過(guò)敏原。顯然，在實(shí)際生活中這是不可能完成的事。

③完全回避過(guò)敏原會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、智力低下，并失去對(duì)生活的享受。糟糕的是，持久避免食用含有過(guò)敏原的某些物質(zhì)可能會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)缺陷。事實(shí)上，我們總結(jié)了包含4132例的14個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，通過(guò)Meta分析得出的結(jié)論是：嬰幼兒避免過(guò)敏原并不能減少后續(xù)過(guò)敏癥狀的發(fā)生，避免接觸過(guò)敏原能減少有遺傳傾向的高危兒哮喘和喘息的發(fā)生，但是，減少過(guò)敏原的接觸并不能改善已經(jīng)致敏人群的肺功能。

④回避，對(duì)于沒(méi)有增殖能力的抗原而言，單純從數(shù)量上能夠?qū)崿F(xiàn)機(jī)體減少接觸抗原的目標(biāo)，但是，對(duì)于有較強(qiáng)增殖能力的抗原如病毒、細(xì)菌等微生物，回避不一定能馬上減少抗原在人體的數(shù)量。此時(shí)，需要疫苗來(lái)建立免疫耐受，促進(jìn)并加強(qiáng)免疫建成。

▋三、臨床診斷水平限制了精準(zhǔn)的過(guò)敏原回避

對(duì)于已經(jīng)有嚴(yán)重過(guò)敏癥狀的患者，首先需要患者回避相應(yīng)的過(guò)敏原控制癥狀，再進(jìn)行相應(yīng)的脫敏治療。但是，目前的實(shí)驗(yàn)室診斷水平限制了過(guò)敏原的準(zhǔn)確性，而單純從癥狀來(lái)判斷過(guò)敏性疾病的病因非常困難，因此，回避過(guò)敏原在臨床上異常困難。深層的原因如下：

①同一癥狀可以由不同原因引起。一項(xiàng)關(guān)于成人過(guò)敏患病率的研究表明，肺結(jié)核感染可導(dǎo)致明顯的過(guò)敏反應(yīng)，特別是過(guò)敏性鼻炎癥狀，與其他原因引起的過(guò)敏性鼻炎癥狀難以區(qū)別。

②單一癥狀可以由不同病原或病原體同時(shí)感染引起。這就要求診斷試劑要有合適的覆蓋面，以便對(duì)不同類型的病原體都能進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。如果診斷試劑對(duì)某些類型的病原或病原體沒(méi)有覆蓋到，就無(wú)法得出準(zhǔn)確的結(jié)論。

▋四、低過(guò)敏原性過(guò)敏原既能回避感染又能增強(qiáng)免疫

除了環(huán)境污染等因素引起的過(guò)敏性疾病增長(zhǎng)外，缺乏了蛔蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)對(duì)人體免疫系統(tǒng)的保護(hù)效應(yīng)，從而引起過(guò)敏性疾病的增長(zhǎng)，值得引起全社會(huì)的關(guān)注。

當(dāng)然，我們不可能讓時(shí)光倒流回到從前，哪怕是讓蛔蟲(chóng)輕度感染人體以獲得免疫，這是大家難以接受的方案。因此，如何有效利用蛔蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)的免疫特性來(lái)保護(hù)、提高人體免疫力是科學(xué)家們一直在思考的話題。其中的一個(gè)解決方案是：基于分子免疫學(xué)理論，采用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)蛔蟲(chóng)主要過(guò)敏原的過(guò)敏原性進(jìn)行弱化，構(gòu)建弱過(guò)敏原或者說(shuō)是低過(guò)敏原性過(guò)敏原（hypoallergen）并讓兒童提早接觸，這可能是一個(gè)最優(yōu)策略。該方面的萌芽研究于多年前已經(jīng)見(jiàn)諸報(bào)道。

總之，人類寄生蟲(chóng)誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫反應(yīng)依賴于特定的寄生蟲(chóng)。因此，在沒(méi)有獲知抗體和細(xì)胞因子檢測(cè)（IgG、IgE、IL-13、IL-6、IL-10、IFN-γ 和IL-6）或合并感染的情況下，單獨(dú)研討某一寄生蟲(chóng)的免疫保護(hù)性效應(yīng)或者危害性，所得結(jié)果不一定可靠。當(dāng)然，我們很容易設(shè)計(jì)出具有高免疫原性和低過(guò)敏原性的蛔蟲(chóng)過(guò)敏原，在合適時(shí)機(jī)刺激人體免疫系統(tǒng)，這種抗原可以顯著促進(jìn)人體免疫系統(tǒng)的成熟，即免疫建成。

▋五、提早接觸/攝入過(guò)敏原和含有過(guò)敏原的食物

另有幾個(gè)問(wèn)題值得引起全社會(huì)的高度重視。很多即將備孕的青年夫婦總是極力避免接觸寵物，以免引起過(guò)敏，最終結(jié)局都可能事與愿違，發(fā)生過(guò)敏的機(jī)會(huì)大增。另外，很多青年夫婦即將升級(jí)為父母前找來(lái)某些“育兒指南”的書(shū)，按照書(shū)中指導(dǎo)，在小寶貝出生至1歲內(nèi)都不接觸有過(guò)敏原的食物。可是，隨著時(shí)間的推移，逐漸長(zhǎng)大的小寶貝陸續(xù)出現(xiàn)各種過(guò)敏癥狀。大量研究證實(shí)，為了防止食物過(guò)敏而推遲攝入任何含有過(guò)敏原的食物——譬如，超過(guò)6個(gè)月仍未開(kāi)始攝入牛奶、雞蛋、花生或魚(yú)等，這種做法將會(huì)使小寶貝發(fā)生過(guò)敏性疾病的概率成倍增加。

相反，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，為了防止過(guò)敏的發(fā)生發(fā)展，嬰幼兒的4 ～ 6個(gè)月或更早期就要逐漸增量接觸過(guò)敏原、益生菌和不具有增殖傳播能力的微生物，同時(shí)，不要接觸生物污染物（如生物質(zhì)煙）。因?yàn)榕c暴露在液化石油氣煙霧相比，生物質(zhì)煙等生物污染物能明顯降低年輕人的肺功能。

▋六、不同抗原對(duì)免疫系統(tǒng)的建成貢獻(xiàn)不同

1歲時(shí)多接觸寵物、兄弟姐妹數(shù)量多，學(xué)齡兒童過(guò)敏性鼻炎和哮喘的發(fā)病率則會(huì)低一些。此外，過(guò)敏現(xiàn)象在長(zhǎng)子長(zhǎng)女或獨(dú)生子女中比例過(guò)高，而在大家庭兒童和日托所兒童中比例較低，這表明頻繁的各種抗原的交換能促進(jìn)兒童免疫系統(tǒng)健全，也有利于保護(hù)兒童免受變態(tài)反應(yīng)的傷害。然而，抗原類型對(duì)于免疫系統(tǒng)的建成也是一個(gè)關(guān)鍵的選擇要素。一項(xiàng)關(guān)于腸道共生菌的研究表明，梭狀芽孢桿菌與乳酸桿菌的微生物定植率和感染率在健康兒童與過(guò)敏兒童間存在顯著不同，前者會(huì)使兒童更容易過(guò)敏，而后者會(huì)使兒童產(chǎn)生免疫耐受。這與兒童寄生蟲(chóng)感染的情況類似。感染的保護(hù)作用嚴(yán)格取決于微生物 /寄生蟲(chóng)的特定類型和載量。因此，我們很容易堅(jiān)信，對(duì)于免疫系統(tǒng)的發(fā)展和內(nèi)穩(wěn)態(tài)而言，微生物和寄生蟲(chóng)顯然是人類的朋友，而不是人類的敵人。因此，為了更好地描述抗原的特性，了解抗原對(duì)免疫系統(tǒng)的有害性即過(guò)敏原性和益處即免疫原性非常關(guān)鍵。

▋七、早期接觸的免疫學(xué)機(jī)制與危險(xiǎn)性理論

在免疫學(xué)機(jī)制上，前人研究結(jié)果顯示，早期暴露于土壤、室內(nèi)灰塵和腐爛的植物會(huì)增加腸道微生物多樣性，降低血清IgE水平，從而增強(qiáng)先天免疫力。暴露在不衛(wèi)生的環(huán)境中不會(huì)引起明顯的氣道中性粒細(xì)胞增多，但它改變了肺部免疫活性細(xì)胞的數(shù)量，并減少了隨后的過(guò)敏性炎癥。進(jìn)一步的研究表明，早期暴露于不衛(wèi)生條件或者存在感染的情況，Toll樣受體有不同的表達(dá)，TLR7和TLR9在有過(guò)敏傾向的兒童中顯著升高，而TLR2卻顯著降低。遺傳易感性和環(huán)境影響在哮喘等過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，表觀遺傳機(jī)制也會(huì)促進(jìn)過(guò)敏性疾病的基因與環(huán)境的相互作用。早期暴露于農(nóng)場(chǎng)環(huán)境似乎影響了不同基因的甲基化模式，臍帶血中，與非農(nóng)場(chǎng)出生兒童相比，農(nóng)場(chǎng)出生兒童的ORMDL1和STAT6一些區(qū)域的DNA甲基化程度低。隨著時(shí)間的推移，與哮喘（ORMDL家族）和IgE 調(diào)節(jié)（RAD50，IL-13和IL-4）高度相關(guān)的15個(gè)基因的甲基化發(fā)生了變化，而Treg 相關(guān)基因的甲基化卻并未發(fā)生變化。

危險(xiǎn)性理論（danger model）認(rèn)為：免疫系統(tǒng)如果識(shí)別外來(lái)物不是危險(xiǎn)物質(zhì)，則不會(huì)產(chǎn)生共刺激分子，不進(jìn)行抗原提呈，不啟動(dòng)下游的炎癥反應(yīng)。相反，如果免疫系統(tǒng)認(rèn)為外來(lái)物是危險(xiǎn)物質(zhì)，則會(huì)產(chǎn)生共刺激分子，抗原提呈并啟動(dòng)下游的炎癥反應(yīng)。因此，當(dāng)嬰幼兒的免疫系統(tǒng)還未完全建成時(shí)，即開(kāi)始應(yīng)用目標(biāo)抗原，使得機(jī)體提前識(shí)別這些抗原，則以后不會(huì)對(duì)這些抗原及其所代表的抗原家庭產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。其實(shí)這個(gè)識(shí)別過(guò)程是一個(gè)物理過(guò)程，是蛋白與細(xì)胞表面各種受體的識(shí)別。

本文摘編自《過(guò)敏是一種流行病》（陶愛(ài)林主編. 被京：科學(xué)出版社，2023.11）一書(shū)“第18章　人工免疫和免疫超人”，有刪減修改，標(biāo)題為編者所加。

責(zé)任編輯：程曉紅

本書(shū)共18章，由從事過(guò)敏原臨床應(yīng)用與基礎(chǔ)研究數(shù)十年的專家團(tuán)隊(duì)編寫(xiě)，介紹過(guò)敏性疾病在群體層面的流行病特點(diǎn)及應(yīng)對(duì)措施。主張?jiān)\斷和治療從“組分過(guò)敏原”演進(jìn)到“主要代表性過(guò)敏原”；“回避過(guò)敏原”只是控制癥狀并為脫敏治療服務(wù)，并不是預(yù)防措施；預(yù)防要從生命早期即開(kāi)始接觸各類“抗原平衡刺激”并持續(xù)“免疫續(xù)航”，最終向“免疫超人”邁進(jìn)。

本書(shū)內(nèi)容涵蓋此領(lǐng)域最新國(guó)際前沿，通俗易懂，既適合臨床專業(yè)醫(yī)護(hù)、科研人員及醫(yī)學(xué)生閱讀，又是推進(jìn)群眾健康的科普讀物。期待整個(gè)社會(huì)在“藥到病除”的醫(yī)療模式中有所頓悟，從而開(kāi)辟窮追病因與“治未病”的新時(shí)代。

（本文編輯：劉四旦）

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