萬字長文 | 詳解仿制藥的那些事

來源：一個生物狗的科普小園
作者：Y博

上篇 | 進口原研藥退場？
那醫保選的仿制藥到底是什么？

仿制藥是否可靠，有效性安全性是否真的能和原研藥比肩，不時引起很多人焦慮。尤其是隨著國內醫保集采等醫保改革措施的深入，國內不少人在近幾年可能會遇到從一種藥包括原研在內多個品牌自己選，到只能開到某個仿制藥的轉變。這種突然到來的改變，更容易引發猜測、懷疑。

我們今天就來聊聊仿制藥到底是什么。

1. 仿制藥是什么藥？

說到仿制藥，很多人都會將它與原研藥對比。這很合理，因為仿制藥作為一個概念，本身就是針對原研藥而產生。不過在醫藥領域，仿制藥準確來說還是針對原研藥里的小分子藥物。這個“范圍”限定很重要，因為這直接關系到“仿制”版本能否做到和原版一樣，也影響到藥品監管機構審核的標準。

小分子藥物顧名思義，藥物分子本身“很小”，醫藥領域的傳統標準是分子量小于1000。如此小的分子量帶來與仿制藥密切相關的特質：一，小分子藥物化學結構簡單，二，小分子藥物大多能通過也會通過化學合成方式生產。

由于結構簡單且能通過化學合成方式生產，仿制藥的仿制在理論上以及現行的審核標準上就是可以而且應該做到和原研藥一樣。不在醫藥行業的人可能對此感到不解：仿制藥和原研藥不是不同廠家做的嗎，怎么能一樣呢？

做個類比，平常吃的食鹽氯化鈉，結構非常簡單，就一個鈉原子和一個氯原子，絕對的小分子。不管你是海鹽、井鹽，甚至化學實驗室里拿氫氧化鈉和鹽酸中和弄出來的氯化鈉溶液，提純出氯化鈉后，對人體的作用都一樣，吃多了都容易得高血壓。

這是小分子的特點，也意味著就算是不同廠家生產，理論上都能像復制黏貼一樣生產出一模一樣的小分子藥物，而這些小分子藥物也能對人體產生一樣的作用。

什么是小分子藥物呢？一般來說往嘴里送的藥很多都是，比如常見的布洛芬，泰諾，阿司匹林。很多人一看這些都是隨便哪個藥店里都有的非處方藥，很不上臺面的樣子。其實小分子藥物也有高大上的，不少癌癥靶向藥就是小分子藥物，像肺癌是中國發病、致死人數最多的癌癥，中國人作為東亞裔，肺癌癌細胞里出現一類叫EGFR突變的致癌突變比例非常高，可以占到所有患者的三四成。針對EGFR突變肺癌的靶向藥如今已經有三代了，都是小分子，包括第三代EGFR突變靶向藥代表奧希替尼。奧希替尼2023年的全年全球銷售額是57億美元，在所有藥物里排名25，腫瘤藥物里排名第四。

有小分子藥物，就有大分子藥物。這類藥物分子比較大，隨之而來的結構也更復雜。非常重要的一點，大分子藥物往往沒法通過化學合成來生產。

一個典型的大分子藥物是胰島素。胰島素是一種蛋白質，在所有蛋白質里胰島素非常小，人胰島素只有51個氨基酸。但它和小分子藥物比就是龐然大物，人胰島素的分子量是5800多，而前面提到的奧希替尼呢？分子量499。

藥用的胰島素是怎么生產的呢？最早是從動物內臟里富集提取，現在都是用將基因工程將胰島素基因放入細菌等微生物，利用細胞發酵來生產。和小分子的化學合成不一樣，這是因為大分子藥物太復雜了，不可能化學合成，至少在經濟性和規模性上都不現實。

目前比較普遍的大分子藥物是單克隆抗體，比如腫瘤領域免疫治療的標桿，PD-1/PD-L1藥物，大家可能也聽說過，K藥，O藥，它們在分子類型上都是抗體這類大分子。

大分子藥物由于不是化學合成，無論是從生物體里提取——比如現在還在用的丙種球蛋白就是血清提取，還是生物發酵生產——包括單克隆抗體在內的大部分大分子藥，理論上就不可能做到一模一樣。

還是舉例，抗體藥物在生產過程中，那些制造抗體的細胞會在抗體這類蛋白質分子上加上多糖分子，即糖基化，該過程沒法做到絕對一致。大名鼎鼎的PD-1藥物K藥，是當下全球藥品銷售冠軍，它的市場專有期到2028年結束，屆時肯定有很多仿制K藥的廠家，不過無論是哪家仿制，它們做出來的K藥仿制版只會是類似K藥，而不是K藥的復制品。這和小分子藥物有顯著區別。在制藥領域，我們將這種大分子藥物的仿制版本稱為biosimilar，生物類似藥，和仿制藥generic，有嚴格區分。

討論仿制藥價格、有效性、安全性這些大家非常關心的藥品話題時，我們一定要注意我們在說小分子藥物，它們通過化學合成生產，完全可以做到復刻。

2. 從原研藥到仿制藥

搞明白討論仿制藥是討論小分子藥物還有一個重要意義，就是這樣才能理解原研藥到仿制藥的審核過程。實際上仿制藥、原研藥，這些名詞、概念都和藥品的監管審核相關。國內還有原研藥、創新藥兩個說法，一般來說創新藥是指還有專利保護的原研藥，原研藥則是“原廠”產品。由于過去國內創新藥做的少，集采選擇仿制藥后也就有進口原研消失之說

前面說過仿制藥是相對原研藥，兩個的英文分別是generic和brand。brand也是品牌的意思，和原研藥的概念很般配。原研藥很多時候就是來自第一個研發這個藥物的藥企，這些企業通過多年研究，第一個證實這些分子有治療效果，第一個向藥品監管機構申請把這些藥物分子用于治療疾病，也是第一個向市場推廣這些藥物。

有這么多個第一，原研藥就有很明確的品牌，你是世界第一嘛，你的名字就很響亮了，是吧？所以brand這個名字對原研藥來說真的很貼切。原研藥不僅是第一，不少時候還是唯一。大家可能也猜到這是在說專利，準確來說是藥品的市場獨占期制度，專利是這種市場獨占期制度里非常重要的一環，但市場獨占期不只靠專利。

專利制度不是為醫藥行業設立，可作為維護知識產權的重要機制，醫藥行業與專利制度建立了緊密關系。很長一段時間里，小分子藥物占據了上市藥物的絕大多數。前面說了小分子藥物可以復刻，而且化學合成小分子藥物的成本還比較低。如果沒有知識產權保護，第一個做出某個小分子藥物的藥企要花很多成本在研發上，第二個去復刻的反而成本很低，和前者的競爭下會有優勢。所以藥企很早就意識到專利是個好東西，有了專利，專利有效期內——一般是20年，不用擔心別人來抄襲。

這在現代藥物研發里尤為重要。大家可能也聽說過新藥研發周期很長，動輒十幾年。假設沒有專利保護機制，你天天盯著輝瑞默沙東那些大藥企在研的藥物，抄下來去搶跑，沒人能搞研發了。所以醫藥行業申請專利很有講究，理論上拖得越晚申請，專利過期的日子也越晚，但這帶來更高的被人搶了的風險，因此一般來說你看到一期臨床試驗的時候，別人早就申請相關專利了。

專利制度解決了新藥研發周期長、風險高的困境，假設一個新藥從這個藥物分子申請專利起用了15年走完整個研發申請上市的過程，上市后還有5年有專利保護，別的藥企沒法動它，市場上只可能有這一個原研藥。原研藥企可以靠這種壟斷地位賣高價——創新藥的價格遠遠高于生產成本，收回新藥研發的風險成本，原研藥的商業邏輯閉環就此達成。

不過這沒有完成整個藥品行業的邏輯閉環。藥品不像手機等電子產品，7年前蘋果發布iPhone X，說是劃時代的產品，但現在基本沒人用了。阿司匹林的活性成分乙酰水楊酸最早是1897年由拜耳制藥的科學家合成，現在120多年過去了，很多人仍然要用這個藥，沒有被淘汰。

一個原研藥失去專利保護后，市場很可能仍然需要這個藥，而且這種需求很多時候不會因為其他藥物的出現而被壓縮。這就帶來醫藥行業另一個要解決的商業邏輯：原研藥專利保護期過了怎么辦？

很多人可能想，小分子藥不是化學合成可以復刻嗎，沒了專利限制，所有藥企都抄家伙上啊。沒那么簡單！別忘了藥品不是普通商品，需要藥品監管機構審核批準后才能上市。以FDA為例，FDA管美國的藥品、食品，除了處方藥非處方藥，保健品也歸FDA管。維生素等保健品和藥品的一個關鍵區別是，保健品不需要FDA批準就可以上市賣，藥品只有FDA批準了才能在美國賣，這點是不是原研藥都一樣。

原研藥剛才講了，基本是僅此一家別無分號，藥企從臨床試驗驗證到向FDA等藥監部門申請，一路走下來沒問題?？傻仍兴帉＠^期了，其它企業也想生產這個藥，就有一個監管問題：監管部門應該以什么標準來要求，是要這些企業一樣去1期到3期臨床試驗這么走一遍，就是和原研當初申請上市一樣管理，還是考慮到原研已經完成驗證以及化學小分子藥的可復制性，做簡化。

理清這個重要的監管原則問題，距今其實只有40年，1984年，美國通過了Hatch-Waxman法案，該方案明確了專利保護結束后，其它企業復制原研藥時——也就是做仿制藥的時候，可以用過去原研藥取得的臨床試驗數據。翻譯成人話就是，FDA審核仿制藥時不用像原研藥那樣，問生產廠家你的3期臨床試驗結果怎么樣，有效性安全性數據在哪里，這些仿制藥企業只要指指原研藥的數據就可以了。仿制藥企要做的，只是證明自己真的是仿制藥——復刻了原研藥。

Hatch-Waxman法案簡化了仿制藥審核上市的過程，大大利好仿制藥。原研藥也因此有了比較明確的仿制藥競爭時間點——本來因為仿制藥審批要求和原研一樣，仿制藥入場很難，這似乎讓原研藥企業吃了大虧，是吧？但Hatch-Waxman法案和美國大部分法案一樣，有平衡。該法案為原研藥提供了市場專有期補充機制，如果FDA審核慢，浪費掉的專利保護期限會彌補給原研藥。演變到現在，就是只要是個新的化合物分子（NME），FDA批準上市后，無論專利期還有多久，5年內不會批任何仿制藥。這也是之前我說原研藥是看市場獨占期，不是光看專利的原因。當然，導致市場獨占期變化的因素很多，這里只用新分子保護作為例子，不多展開。

Hatch-Waxman法案給了原研藥更明確的市場專有期，知道多少時間內無論如何都不會出現幺蛾子，跑出個仿制藥搶道，畢竟真實世界里專利的有效期不是專利局給的，是在法院打官司打出來的。原研藥企業就算有專利，仿制藥企業可以起訴說專利有問題，如果法院支持，說專利無效，那么專利保護也消失了。

Hatch-Waxman法案是在監管層面給原研藥、仿制藥雙方都劃清了賽道，減少了不確定性，對雙方都利好。確立了原研藥在相對明確的市場獨占期里獲得壟斷地位，收回原研藥企業創新的成本，以及在原研藥市場獨占期結束后，仿制藥可以順利進入市場，降低醫藥開支，也不讓原研藥處于可以一輩子吃老本的負激勵狀態。

目前全球銷售額最高的藥品都是原研處方藥，但同時美國市場上90%以上的處方藥又都是仿制藥，就是這種賽道二分帶來的。

3. 生物等效性到底是什么

通過Hatch-Waxman法案，美國最早完成了原研藥與仿制藥的賽道分割，時至今日，歐洲、日本等發達國家以及中國，原研藥與仿制藥監管原則都與Hatch-Waxman法案帶來的FDA監管方案類似。因此，我們可以以美國FDA的管理辦法為參考。

Hatch-Waxman法案確定仿制藥審批不需要再重復驗證臨床有效性的試驗，也就是整個1-3期臨床試驗過程，這種簡化的基礎是承認小分子藥物的可復刻性，即只要你生產的仿制藥照抄了原研藥，二者在療效上不會有區別。

隨之而來的，FDA等監管機構就需要確定什么樣的仿制藥屬于照抄了原研藥。

那么首先，現代的藥品生產都需要符合GMP生產標準，一套用于食品、藥品等產品的良好生產標準，保障做出來的藥品等質量穩定可靠。原研藥都是走GMP標準，仿制藥顯然也不能差了，一樣要GMP。

其次，既然是復刻，使用的劑量、次數等也必須和原研藥一樣。像阿司匹林，原研藥有一個規格叫低劑量阿司匹林，是81毫克一片，針對該版本阿司匹林的仿制藥也必須一樣是81毫克一片，少了不行，多了也絕對不可以。

上面這兩點都容易理解，不過確定仿制藥是否做到復刻原研的關鍵標準是接下來這一條：做到生物等效性。說到集采仿制藥可靠性時經常會提及仿制藥一致性評價，這個一致性評價的核心其實也是生物等效性。

那生物等效性到底是啥呢？想象任何一個藥物，比如阿司匹林，它是如何起效的？當然不只是因為你吃了一個81毫克的阿司匹林藥品就有效了。這81毫克的阿司匹林藥片有效，是因為吃到肚子里后，藥片里的活性成分，乙酰水楊酸，有一定比例會被吸收，進入血液，達到一定的血藥濃度，藥物靶向的器官組織因此也能碰到一定量的藥物分子，受到調節影響，才最終表現出治療效果。

所以，81毫克的原研阿司匹林有效，不是因為這里面有81毫克阿司匹林這個表面功夫，而是因為人吃了這個藥，吸收代謝過程里構成了特定的體內藥物濃度特征（曲線）。多少時間內達到血藥濃度高峰，多少時間維持在一定濃度以上，多少時間被代謝排出，這在醫藥領域被稱為藥代動力學。藥物在體內的實際分布情況，和療效直接對應。像我們說一個藥多少劑量以上屬于有效劑量，再超過多少呈現為毒性，實際也是反應不同劑量背后的體內血藥濃度。

生物等效性就是指仿制藥要在血藥濃度曲線這些特征上和原研藥等同。什么算等同？是要兩條血藥濃度曲線完美疊加在一起嗎？沒那么夸張。其實就算是原研藥，不同的人吃了后血藥濃度也會有一定差別。根據多年的研究，仿制藥的血藥濃度只要在原研的80-125%之間，二者就屬于沒有實質差別，也就做到了生物等效性。

80-125%這個生物等效性標準是FDA多年來批準仿制藥的標準。仿制藥企業只要通過小規模的臨床試驗，比如招募十幾，二十來個志愿者，比較自己的仿制藥和原研藥的血藥濃度曲線，就能確立生物等效性。這相比動輒數年，招募上千人的3期臨床試驗，過程與成本都大幅簡化。

在一些關于仿制藥醫保集采的討論里，有些人提出生物等效性不等于臨床等效性。當然，生物等效性試驗和驗證原研藥有效性的3期臨床試驗完全不同。但也不能忽視生物等效性與臨床等效性之間應該是高度相關的。想一下，原研藥的臨床治療效果是怎么來的？是的，它是通過3期臨床試驗驗證。可那只是驗證方法。療效的科學原理基礎呢？難道不正是該藥進入人體后形成了一定的血藥濃度，藥物分子對人體組織器官起了調節作用嗎？如果仿制藥把這一定的血藥濃度給復刻了，還能沒有療效嗎？要是這樣還沒用，原研藥的有用又如何解釋？總不會是玄學吧？

生物等效性這個指標有多硬，參考仿制藥在美國的使用。除了極少數仿制藥與原研藥不能互換，絕大多數美國的仿制藥和原研藥默認可以互相取代。有些醫生寫處方寫了原研藥的牌子，患者到藥房取藥時，藥房會直接換成仿制藥。有的保險也會只保仿制藥，要求把原研換成仿制。而大量研究都證實FDA批準的仿制藥，臨床有效性和原研藥一樣。

4. 仿制藥和原研藥的同與異

不過仿制藥就算做到生物等效性，大家拿到手上的仿制藥和原研藥還是會有點“不一樣”。只是你看到、感受到的不同，在FDA等藥監部門眼里并不重要，不影響它們認為仿制藥和原研藥相同。

為什么呢？因為你拿一片仿制藥和一片原研藥，最明顯的很可能是它們的外觀、顏色不同，有些可能氣味、口感也不一樣。很多人可能覺得這樣兩個看著就完全不一樣的東西，FDA說一樣，也太扯了。

實際上你看到的那些不同，搞不好是仿制藥的故意而為之。因為藥品作為商品，原研藥獲得的專利等市場專有期保護只是一類保護，藥企還會有其它商業保護措施。

比如常用的一個退熱鎮痛藥，泰諾，其實是它的原研藥企業強生注冊的品牌，原研藥英文brand，就是指它們上市時弄的品牌。泰諾這個原研藥的成分是對乙酰氨基酚，專利保護早就結束了，市場上有很多仿制藥。但這些仿制藥可以管自己叫泰諾嗎？不能！因為泰諾是強生注冊的商標啊，強生申請的對乙酰氨基酚專利過期了，和泰諾商標的法律保護沒有關系。所以那些泰諾的仿制藥，在包裝上只能說自己成分是對乙酰氨基酚，和泰諾一樣，不能說自己也是泰諾。

藥企的品牌意識可能超出你的想象，很多細節上也會有品牌保護，也直接導致你拿到的仿制藥看上去和原研不一樣。比如藥片的顏色，特定形狀，很多原研藥企業還會刻上公司名字或縮寫，以及特定的編號。這些仿制藥企業在技術上能不能去復刻？當然可以。很多賣假藥的不就復刻了嗎？但正經仿制藥企業會去復刻嗎？不會！它很可能還要故意做的不一樣一點。因為萬一有類似，很可能就侵犯了原研藥的商標保護等等，反而不能賣了。

這些仿制藥和原研藥的差別，在FDA等監管部門來說無關緊要，不影響藥品的安全性有效性?？衫习傩漳玫剿幍臅r候可能就會留下仿制藥和原研藥不是一回事的印象了。

舉個例子，中國藥房零售端銷量最高的一個處方藥，常年都是西地那非（sildenafil）。屬于你問周圍一圈男同胞，可能都說自己不用，一看藥房銷售數據，又好像人人都在用。西地那非的原研很有名，就是萬艾可（Viagra），不僅品牌響亮，連那藍色小藥丸的形象也是深入人心。仿制藥的西地那非能不能也去做個藍色小藥丸的樣子，不怕吃官司的話可以，想安心賣藥的話還是算了。如果有哪位男同胞說必須看到藍色小藥丸的樣子才有感覺，仿制的西地那非不行，那其實不是仿制藥不行，是個人有點別的問題。

我們剛才說生物等效性，側重點都在藥物的有效成分，像乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、西地那非都是有效成分。真正的藥片里除了這些有效成分，還有輔料。仿制藥有時候用的輔料可能和原研會有區別，以及在藥物科學上它的制劑，formulation未必完全一樣。網上不少人也會說這些不一樣，所以仿制藥不好。實際上，輔料、制劑也是FDA審批仿制藥時看的，要求就是不影響最終的有效性安全性。

對于小分子化學藥物來說，絕大部分的生產沒那么玄乎。就算有些原研藥的生產一開始比較高精尖，等到市場專有期結束，仿制藥入場的時候，那些生產條件、方法可能在行業里也泯然眾人了。

像是雖說血藥濃度在80-125%都屬于生物等效，但大型研究顯示美國上市的仿制藥和原研藥差別僅為3.5%。我們不能排除在極為罕見的情況下，有些患者剛好對某個仿制藥使用的輔料過敏，原研藥用的輔料不一樣，從而產生治療差異（其實這種情況反過來也可能發生），但在絕大多數情況下，合格仿制藥和原研藥對患者來說沒區別。而我們絕大部分個人，真的沒那么特殊，都會屬于沒區別的情況。

下篇 | 中國仿制藥的是是非非
集采藥便宜得不靠譜嗎？

1. 中國仿制藥的是是非非

仿制藥在很多老百姓心目中形象不那么好。像上一篇文章（ ）我介紹做到了生物等效性的仿制藥和原研藥是一樣的，估計肯定有很多人不服，搞不好還有人會覺得我收了錢。

對仿制藥的憂慮可以理解，這和中國仿制藥乃至醫藥監管的歷史有關。上一篇文章介紹了美國在1984年通過Hatch-Waxman法案后，仿制藥才算有了明確的賽道。此前，美國市場上仿制藥很受打壓，原研藥即便過了專利期，因為監管制度不明確，FDA很少批仿制藥。等到1984年美國醫改，仿制藥可以抬頭做人的時候，FDA把一套完善的監督機制也建立起來了。

因此，在美國，雖說仿制藥不是沒有缺陷或沒出過事，這方面有一本書，叫《仿制藥的真相》很受歡迎，有興趣的可以參考一下。但憑心而論，美國等發達國家的仿制藥一面世就有比較好的監管，整體靠譜。

但中國不一樣。改革開放前，中國的醫藥行業，從產業界到監管，和世界前沿基本長期隔離。導致改革開放后，我們的生活水平大幅提高，對醫藥的需求也大幅增加，但到醫藥行業，技術上別說藥品研發不在國際先進水平，生產制造規范懂得也不多，監管方面呢，從思維到理論再到執行力，也有欠缺。

這樣的大背景下，中國在仿制藥管理上犯過非常嚴重也是非常令人遺憾的錯誤。最典型也最突出的就是2007年被執行死刑的前藥監局局長鄭筱萸。鄭筱萸當時是長期主管藥品審批，他掌權的時候剛好還趕上了藥品生產批號換發（地方批號換到國家統一批號）。鄭筱萸干了個什么事呢？基本只要交錢，就給藥品生產批號。

創新藥因為有專利保護，其它企業不可能也沒法申請批號。仿制藥不一樣，理論上誰都能申請，鄭筱萸的行為促成了一時間的虛假繁榮——花點錢就拿到批號，中國一下子多了很多藥企。但從長遠角度，這對中國仿制藥乃至整個醫藥行業的打擊是巨大的。一些常用藥品種類，莫名其妙多了幾十甚至上百個“仿制藥”種類，別說沒做過生物等效性，里面有多少真的符合GMP都很難說。這些藥能靠譜嗎？

更糟糕的是這些有了正式批文的“仿制藥”還會進入市場，不僅嚴重損害了患者的利益，也從老百姓到醫務人員都留下了深刻的仿制藥不行的印象。

鄭筱萸在2007年被執行死刑，考慮到他的行為造成的危害，可以說是死有余辜。但他留下來的爛攤子還在。同年，《藥品注冊管理辦法》做了修訂，中國藥監部門第一次提出仿制藥要做生物等效性研究。不過很遺憾，2007年的這個管理辦法，仿制藥被要求去做比較的對照沒有說死，只要和已上市的藥品比就行。

咱就不說由于鄭筱萸干的好事，中國當時有大量實際不合格的藥品已上市，和這些假藥比，做到生物等效也沒意義。就算是市場上的仿制藥都合格，和任何已上市藥物比的仿制藥標準也有巨大風險。

上篇 介紹了，生物等效性是指仿制藥和原研比，血藥濃度是80-125%。假設仿制藥A做到了原研的80%，批準上市了?，F在仿制藥B藥申請上市，如果只限定和上市產品做等效性，B選擇去和仿制藥A而不是原研藥比，也做了個80%，符合生物等效性。但問題是它的血藥濃度只有原研的64%，它和原研不是等效。由于原研才是通過臨床試驗明確了治療效果的藥物，只有和原研做到生物等效性才能推導到有效性應該一樣。

07年藥品管理修訂漏洞，導致市場上仿制藥治療參差不齊的問題還是沒有解決。為什么會出現如此大的漏洞？一方面是因為當時的醫藥監管思維還是有點落后。另一方面，那時產業界也有脫節，像是要和原研做等效性卻拿不到參照的原研制劑。

國內仿制藥監管到2015年才迎來了變革，開始真正和國際接軌。這一年，政府提出仿制藥必須是和原研做等效性，也就是提出了仿制藥要做一致性評價，而且規定2018年底前完成基本藥品的一致性評價。

該規定出臺后，中國仿制藥的審批標準終于和FDA等發達國家藥監部門基本一致。2017年，第一個通過仿制藥一致性評價的國產藥上市，中國第一次有了一個明確做到和原研藥生物等效的國產仿制藥。如今，通過一致性評價的國產仿制藥超過一萬個，覆蓋1300多種藥物。相比中國注冊在案的化學藥物有6000多種，國產仿制藥還有很大的進步空間，多年積累下來的問題也不是這不到10年的時間就能全部妥善解決的。不過還是希望大家能看到中國仿制藥，中國醫藥產業界以及中國醫藥監管，方方面面的進步。

2. 仿制藥為什么便宜？

仿制藥給大家的一個沖擊是價格經常比原研便宜很多。這讓不少人犯嘀咕，原研上市那么久那么貴，這仿制藥上市時間更短，怎么能便宜那么多，這靠譜嗎？像2024年醫保集采談判里最后中選的阿司匹林，中標的仿制藥每片價格3分，在網上引起了這么便宜的藥到底能不能吃的熱議。

其實不光是中國的仿制藥便宜，歐美仿制藥的價格也遠遠低于原研。仿制藥為什么能便宜，這背后有多重原因。

首先，由于新藥研發的高風險，原研藥的定價并不基于生產成本，后者其實遠遠低于定價。一個成功的原研藥背后有數個甚至數十個失敗的在研藥物，原研藥廠家獲得了市場專有期后的壟斷定價必須考慮如何收回這些并非研發該原研藥卻是開發出該原研藥必須的整體成本，作為企業，它們還要考慮如何獲得足夠資金去研發出下一個新藥。

仿制藥不同，不存在要去研發十個仿制藥才能上市一個，沒有巨大的研發成本與風險，它們的定價就可以更貼近生產成本，導致與壟斷期原研藥的價格有巨大落差。

其次，除了免去創新研發的“成本”，仿制藥由于是走前人走過的路，還能充分利用原研藥搞的“基建”，在市場推廣、營銷上省大錢。原研藥上市時常頂著全球頭一號的光環，這個光環很亮眼也很沉重。你是第一也是唯一，醫生患者對你都很陌生，這個藥的適用范圍到底多大等等也有未知。這都需要原研藥企業通過大量的后續研究、市場推廣、患者教育，才能把藥品的潛力挖掘出來。

像曾經全球藥品銷量冠軍，輝瑞的Lipitor，阿托伐他汀，輝瑞的銷售人員在這個藥上市后很快跑遍了全美絕大部分心臟科醫生的辦公室，還做了大量面對消費者的廣告宣傳，包括非常著名的也成了營銷經典案例的了解你的膽固醇數值，know your number。

現在膽固醇高用他汀治療是普遍共識，但這不是他汀一出來就如此，是靠輝瑞等原研藥企業持續做研究證明他汀的心血管疾病治療防護效果，然后不斷進行市場推廣、醫生患者教育才完成的。

仿制藥就不用考慮這種成本，阿托伐他汀的仿制藥上市時，仿制藥企業不用去重新做他汀的市場推廣、患者教育，Lipitor都給它做好了，可以坐享其成。

這些因素綜合在一起，仿制藥的價格就能比原研低很多。美國這里有研究顯示只要有一個仿制藥上市，就能讓該藥品的售價降低三成；而如果有5個仿制藥在市場上，降價幅度能到九成。所以，仿制藥價格低是全球普遍現象，倒不是中國仿制藥特殊。

3. 國產仿制藥為什么極端便宜？

有些人可能可以理解仿制藥比原研藥便宜，但看到近年來醫保集采的仿制藥中標價格，還是會犯嘀咕：這是不是過于便宜了？質量還能有保障嗎？

必須指出，凡是參加醫保集采談判的仿制藥，前提是通過了一致性評價，也就是和原研藥做到了生物等效性，理論上有效性安全性都有保障。不過我們也不能否認集采動輒七八成的采購價降幅，一些藥品單價降到了幾分幾厘，確實給不少醫藥行業的業內外人士都帶來“是不是有點過了”的沖擊。?????

有很多個因素可能都促成了集采仿制藥的“極端”報價。有些我們或許不需要太擔心，有些值得警惕。

首先，中國在仿制藥生產方面有一定的成本優勢。一個小分子化學藥品的成分可分為藥品有效成分（原料藥，API）和輔料，很多API與輔料，中國是最大生產國。這讓在中國生產仿制藥的成本普遍更低。???????????????????????????

其次，每個仿制藥的制造難度也會不同。有的仿制藥生產門檻更高，制造成本也會高；但另一方面，有的仿制藥品種生產真的非常成熟簡單，實際制造成本就非常低了。比如引起關注的3分錢阿司匹林，它恰好是不難造的仿制藥，成本在仿制藥里也是低的。中國仿制藥行業在一致性評價的要求提出后，主要集中在低難度仿制藥方向競爭，造成了很多出圈的低價。???

像阿司匹林，美國零售端一些大包裝的單片價格也只有幾美分，集采畢竟是占了幾乎全中國的量，3分錢還真未必是虧本買賣。?

這是從仿制藥生產角度的兩個影響因素。而在另一方面，中國的醫保制度與集采模式也在刺激“競價”。??????????????

1985年，中國啟動第一次醫改，給了醫院更多自由度，但在缺乏財政支持的情況下，中國醫療在很長一段時間走上了以藥養醫的歧路?；鶎俞t療單位既有很強的采購自主性，又有多賣藥，賣高價藥的經濟激勵，出現了很多嚴重的醫療腐敗，也造成民眾對醫療系統、醫療人員的不信任。2018年國家醫保局的設立，讓采購權集中化，也明確了醫保藥品、器械采購中，價格會是關鍵指標。??

醫保在中國醫療支付中占據絕對主導地位。這讓關系到創新原研藥能不能進醫保的醫保目錄談判，以及哪個仿制藥能進醫保的集中采購（集采），都成了相關藥企的兵家必爭之地。?

以集采為例，它的談判就是醫保以自己巨大的采購量，尋找能以最合理的價格完成供應的仿制藥企業。醫保的大市場對很多企業都有巨大誘惑，而且對部分企業來說，更關鍵的是失去醫保市場的后果不堪設想。這就會導致一些仿制藥企業爭著爭著殺紅眼。

可這也不代表出超低價的藥企就一定在賠本賺吆喝。入選醫保集采后獲得的固定市場份額，可以讓中選企業減少營銷方面的成本，有的企業一合計，發現報個低價中選，由于營銷成本大幅降低，搞不好一樣賺錢。

另外，不同企業的生產線狀況不同，成本未必一致。有的企業或許剛好在生產線升級完工后的黃金時期，或是自己也生產API，生產成本比對手更低一些。甚至有些企業就是瞅準時機，想通過超低價打垮競爭對手，獲得更長期的好處。還有些企業或許在稅收、土地政策等多方面獲得了地方政府的支持，它們的成本與可接受的采購價，也會因此出現下降。

但是我們也不能排除另一種情況，那就是生產線已經建好的情況下，無論有沒有活，企業都有自己的固定運營成本。有些仿制藥企業出于好歹先讓企業運轉著，不管什么價，先拿回一點運營資金的心態，可能給出了其實不能保障其長遠運作的報價，這需要警惕。?????????????????????????

4. 國產仿制藥不靠譜嗎？ ?????????????

雖說3分錢的阿司匹林從藥品制造角度科學分析未必不現實，但網上仍然流傳成很多仿制藥不行，用原研藥才有效的故事。怎么看這些故事？????????

理論上講，由于集采的藥都是通過了一致性評價，而國內一致性評價與FDA等發達國家審核仿制藥的原則基本一樣，集采藥應該沒問題。但有幾個現實因素導致我們會聽到國產仿制藥的恐怖故事，當然，這些純屬個人猜測。???????

一個是“黑歷史”，中國仿制藥的管理曾經走過很長一段時間的誤區，鄭筱萸之流作的惡確實讓很多年里，國產仿制藥良莠不齊，醫務人員、患者過去經歷過糟糕的仿制藥體驗不為奇。一朝被蛇咬十年怕井繩，“假藥”給人的后怕不會亞于被蛇咬。18年底完成的仿制藥一致性評價距今不過6年，期望醫務人員、普通民眾忘掉過去國產藥的問題，完全接納當下的仿制藥，有點強人所難。很多人也會聯想到過去國產藥的表現，把老黃歷投射到現在的國產藥，告誡周圍人仿制藥不行。???????????

另一個可能涉及具體某個仿制藥的“質量”。像一些人傳說現在醫院麻藥換了仿制藥效果不好，這些說法里不少信誓旦旦是當下發生。假設這些故事是真的，怎么解釋呢？?????????

前面提到仿制藥與原研藥的生物等效標準是血藥濃度做到80-125%，需要注意用同一個藥，人和人之間的血藥濃度會存在一定差異，所謂的80-125%都是平均結果，比如招募20多個人，一半用仿制藥一半用原研，仿制藥的平均在原研平均的80-125%，就是生物等效。假設某仿制藥的平均是原研藥血藥濃度的80%，一旦我們回溯到個體，很可能一部分高于80%，一部分低于80%，若是正態分布，那可是一半都不到80%。這樣的仿制藥用到實踐中，可能出現不小比例的用藥者效果與原研有差別。??????

最后一個因素，中國的仿制藥一致性評價屬于剛起步，如今也有越來越多呼吁一致性評價不要變成一次性評價。像是過了一致性評價的藥長期的監管如何做，企業提出要改動生產方式、原料等，后續管理制度怎么做如今有一定爭議。比如有個仿制藥企業說要換種成本更低的輔料，這事該歸誰管？目前似乎可以下放到地方藥監部門，可是不是每個地方藥監部門都有能力以及意愿按高標準來管？如果出現了企業過了一致性評估后改動生產，又沒有監管跟上，那么也可能出現患者用的藥不等效原研。

5. 低價仿制藥真正值得警惕的地方

集采后仿制藥的超低價引來很多焦慮，有的擔心藥品質量保證不了，所謂價格產量與質量是不能都要的三角，集采要了價格與產量，誰被拉下了呢？也有的說藥價太低，以后誰還做新藥？這些擔憂至少存在部分誤解。

所謂的質量與價格不可兩全，我們已經介紹了，仿制藥因為產業思路與原研不同，成本與價格本來就更低。API原料藥都可以按千克甚至噸來算售價，比如阿奇霉素原料API每千克平均售價我在外網查到的是170美元，片劑規格是0.25克，換算下來每片藥的原料藥成本只有4美分多。阿司匹林原料藥平均價格更是只有7美元每千克，81毫克片劑的原料藥成本不到0.5分人民幣。每個仿制藥的集采價格是否不合理地低，必須單獨分析，不能因為看到價格低，就說質量不保。

更何況藥品質量不是靠價格保證，而是依靠嚴格的監管。以藥養醫時代有大量不合格的藥賣著高價，就是證據。如今有了一致性評價的監管框架，國產仿制藥可以說第一次有望做到質量保證，這不該被忽視。

至于集采價格低影響創新藥。仿制藥與創新藥本就不屬于一個賽道。仿制藥做的是低風險低利潤率穩定跑量，創新藥做的是高投入高風險高利潤率。不僅中國，全球也很少有仿制藥企業轉型做創新藥。實際上由于仿制藥與創新藥的利潤率、經營思路區別，曾經有仿制藥項目的大藥企普遍在做分拆，把仿制藥業務剝離。例如輝瑞在2020年完成了仿制藥業務Upjohn的剝離，后者與仿制藥巨頭Mylan合并，組建專攻仿制藥的Viatris。

較低的集采價格可能會影響中國仿制藥行業，但說這會導致新藥研發出問題，不符合醫藥行業實情。 當然，中國醫藥行業確實面臨著本土市場支付意愿不強的挑戰，例如創新藥在醫保的主戰場，醫保目錄談判里也遇到較大的價格壓力，當下國內創新藥都在打出海牌，可這也要面臨地緣政治等一系列挑戰，不過這是另一個話題，和仿制藥以及集采都無關。

集采帶來的仿制藥低價，個人認為值得警惕的地方是以下幾點：

一是藥品的長期生產供應。 集采的以量換價必然導致中國仿制藥進入整合期，未中標的企業很可能必須選擇退出。這未必都是壞事，中國從事化學仿制藥的企業數量達2萬，很多企業競爭力弱，不僅產品質量不一定合格，還有環境污染等問題。一定程度的整合可以提升中國仿制藥行業的整體競爭力，但如果一個藥品只有極少數企業生產后，也可能帶來供應鏈韌性小的威脅。

美國仿制藥供應高度集中，近年頻繁出現一兩廠因為自然災害等因素停產后，一個藥全國供應出問題的情況。低價只是醫保藥品需求的一個層次，穩定供應同樣很重要。前些年已經出現過部分中標企業無法履約，通過其它企業的迅速補上解決，可等到越來越多企業退出后呢？萬一過度的低價導致中標企業執行時做不了或做不好，誰還能補上？到時候老百姓要面對的可不是買不到原研藥，而是買不到藥。

二是仿制藥品種的擴展。 盡管仿制藥的投入要求不像創新藥那么高，但仿制藥也有難做和容易做的種類區分。一些較為復雜的小分子藥，做仿制藥會需要更高的資金投入，技術攻關。中國市場上有6000多種化學藥，仿制藥只覆蓋了1300多，很多企業都集中在低難度藥品里內卷。集采的價格導向，可能會讓中國仿制藥企業困在低利潤率、低技術水準的陷阱里，無心也無力去搞技術升級，長此以往，反而會限制仿制藥的覆蓋面。

三是仿制藥的長期質量管理。 這實際上也是國外的常見問題。仿制藥利潤率低，企業競相追逐低成本，導致在產線維修改善上跟不上，像2023年，美國市場上的重要化療藥物順鉑發生短缺。原因是三家供應順鉑的仿制藥企業用的API來自同一家廠，但那家廠被FDA要求停產整頓，導致三個做順鉑的廠都斷了糧。中國仿制藥一致性評價在18年底完成，估計很多廠的產線還都很新，當下運營成本較低，可隨著時間推移，必然會有更高的維護投入。片面的低價運營，很可能帶來長期隱患。

更何況仿制藥的長期管理還有很多地方需要完善，例如如何讓一致性評價不變成一次性評價。在長期管理還有不確定性的情況下堅決走低價道路，是有點危險的。

當然，最現實也是最緊迫的挑戰在于民眾對藥品的信心問題。3分錢的阿司匹林引發熱議，不是因為3分錢就做不出阿司匹林，而是民眾對國產仿制藥真的不放心，你賣3分錢，人家更不放心。

公開透明或許是回應這種信心不足的最好辦法，例如，可以公布每個藥的一致性評價結果，讓老百姓看看它們和原研到底有多大差別，是卡著80%的及格線，還是接近100%的“滿分”。也可以將仿制藥的長期監管方案公開，讓大家都能看到我們有長久保障藥品的安全性、有效性的計劃。不需要的是，明明大家的關注點是藥品是否可靠，一些人卻為那幾分幾厘自我感動。