新型皮質生物標志物（PAF和CME）在預測個體疼痛敏感性方面的研究

導讀

慢性疼痛的診斷和治療一直是醫學領域的難題，生物標志物的發現有望改善這一現狀。本研究旨在通過分析驗證感覺運動皮層生物標志物 [感覺運動皮層峰值α頻率（PAF）和皮層運動興奮性（CME）] 以預測疼痛的敏感性。分析驗證這一生物標志物在診斷、預防和治療慢性疼痛中的潛在應用價值。

研究設計

方案

通過向右側咬肌注射神經生長因子（NGF）誘導持續4周的顳下頜疼痛。

評估時間點

在第0天、第2天和第5天進行PAF和CME的評估，疼痛評估從第1天至第30天，每天兩次。

研究方法

圖1 研究方法流程圖

A：實驗過程中，于各階段測量 PAF 和 CME。完成兩次實驗后，對右側咬肌注射 NGF。

B：關于如何依據腦電圖計算 PAF，以及通過經顱磁刺激計算 CME，詳情可查看原文 “Methods” 部分。實驗第 1 - 30 天，每天上午 10 點和晚上 7 點向受試者收集下頜疼痛評分，該評分由咀嚼和打哈欠時的疼痛評分相加得出。

C：若需了解嵌套對照測試方案、高斯混合模型（GMM）和機器學習模型的詳細內容，可查閱原文 “Methods” 部分。

生物標志物評估

PAF

通過5分鐘閉眼記錄靜息態腦電圖（EEG）。

CME

通過經顱磁刺激（TMS）刺激，記錄從左側初級運動皮層到右側咬肌的運動誘發電位（MEP）。

量表評估

使用高斯混合模型（GMM）將參與者分為高疼痛敏感組和低疼痛敏感組。如果第 5 天相對于第 0 天，CME 的測量指標呈現增加趨勢，就將其歸類為“促進型”，反之則為“抑制型。使用了5種機器學習模型：邏輯回歸、隨機森林、梯度提升、支持向量機和神經網絡。因變量為疼痛敏感性標簽（高/低），自變量包括感覺運動峰值 α 頻率（PAF）和皮質運動興奮性變化（ΔCME）。選擇表現最佳的鎖定邏輯回歸模型進行評估。

研究結果

生物標志物的優秀重測信度

PAF 和 ΔCME 在不同測量時段（第 0、2、5 天）表現出良好至優秀的重測信度。

生物標準物在訓練集上的優異表現

邏輯回歸模型表現突出，AUC 為 1.00，表明能完美區分高、低疼痛敏感個體（圖2B）。

圖2 PAF與CME生物標志物在訓練集和測試集上的性能表現

A：訓練集80名與測試集38名受試者通過增長混合模型（GMM）被分類為高/低疼痛敏感組。

B：不同機器學習模型在內部訓練集與驗證集上的性能表現。

C：鎖定的邏輯回歸（LR）模型在測試集上的應用表現。

D：測試集中高/低疼痛敏感預測個體的感覺運動區PAF與CME特征振幅。誤差線與陰影區域表示95%置信區間；AUC：曲線下面積。

PAF和CME的聯合優勢

PAF 和 CME 聯合特征的預測性能優于單一特征，PAF - only 模型 AUC 為 0.83，CME - only 模型 AUC 為 0.75（圖3）。

圖3 預測模型中單獨納入PAF或CME時的內部訓練集AUC及測試集AUC值

協變量納入后的性能表現

在訓練驗證集和測試集中，納入性別和疼痛災難化量表（PCS）評分等協變量，模型性能（訓練驗證集 AUC = 1.00 ；測試集 AUC = 0.81）并不優于僅包含生物標志物的模型（訓練驗證集 AUC = 1.00 ；測試集 AUC = 0.88）。表明僅PAF、CME的模型更穩健（圖4）。

圖4 在納入協變量時，PAF與CME生物標志物在訓練集和測試集上的性能表現

A：高/低疼痛敏感組受試者的生物標志物與協變量特征總結（較低的比值比表示高疼痛敏感個體屬于促進型類別或女性群體的概率更低）。

B：納入生物標志物及協變量的邏輯回歸模型在測試集上的性能表現（疼痛評分為咀嚼與打哈欠時的疼痛評分總和；陰影區域表示95%置信區間。AUC：曲線下面積；PCS：疼痛災難化量表）。

不同方法下的結果表現

采用不同 PAF 和 CME 計算方法（如手動或自動選擇成分、不同頻率窗口、CME 體積或面積）、不同疼痛標簽確定方式（全 30 天數據）和處理缺失數據方式重新分析，結果穩健，邏輯回歸模型 AUC 在 0.73 - 0.89 之間（圖5）。

圖5 不同PAF/CME計算方法下聯合峰值α頻率（PAF）與皮質運動興奮性（CME）生物標志物在訓練集和測試集上的表現

A：不同 PAF/CME 計算方法下各機器學習模型在訓練驗證集上的性能表現。

B：不同 PAF/CME 計算方法下，鎖定的邏輯回歸（LR）模型應用于測試集時的性能表現。AUC 表示曲線下面積；ROI 指感興趣區域。

研究結論

研究表明，PAF和CME的組合能夠準確區分高疼痛敏感和低疼痛敏感個體，且PAF/CME測量結果具有良好的可靠性。有助于做為疼痛生物標志物的廣泛應用。這一生物標志物在臨床方面具有巨大潛力，尤其是在預測急性疼痛向慢性疼痛轉變方面。

臨床意義

該研究提出的皮質生物標志物特征（PAF 和 CME）對疼痛敏感性的預測能力具有重要意義，為臨床慢性疼痛的精準診療提供了新思路：

01

可客觀評估疼痛風險，預測急性疼痛到慢性的轉化，輔助診斷慢性疼痛，提高診斷的準確性，減少主觀報告的偏差。

02

優化疼痛管理策略，通過生物標志物分類，可針對不同患者進行針對治療，優化醫療資源。可通過觀察PAF和CME的動態變化客觀反應治療對皮質功能的影響。

03

生物標志物的臨床應用潛力，從短期來看可加速新型鎮痛藥物或療法的開發與驗證。從長期來看未來或可將 PAF/CME 檢測納入常規臨床評估，尤其適用于術前評估、慢性疼痛篩查及治療效果監測。

04

從多個角度反應了科室之間的協作的重要性， 促進的多維度研究對疼痛機制的理解。

總之，該研究通過嚴格的隊列設計和機器學習驗證，為疼痛敏感性的皮質生物標志物提供了實證支持，其臨床轉化將推動疼痛診療從 “經驗性” 向 “精準化” 轉變，也反應了設備之間的聯用對比可促進科學研究和臨床治療的進展與療效。

參考文獻：

Chowdhury NS, Bi C, Furman AJ, et al. Predicting Individual Pain Sensitivity Using a Novel Cortical Biomarker Signature. JAMA Neurol. 2025;82(3):237-246. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4857

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