中國原創(chuàng)！維立志博全球首破“不可成藥”腫瘤靶點(diǎn)困局

舊夢 | 撰文

最近，一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)正如火如荼召開中，無數(shù)來自中國的創(chuàng)新藥都紛紛摩拳擦掌，要在這世界級舞臺上亮一亮相。

而在一眾ADC、明星雙抗以及TCE等熱門分子紛紛競相爭艷之時(shí)，能長期堅(jiān)守在最新的機(jī)理、為整個(gè)市場探索新的臨床增量、深耕First in Class的企業(yè)則顯得彌足珍貴，尤其是那些持續(xù)有更新臨床進(jìn)展的探索者們。

維立志博旗下的新型抗PD-L1/4-1BB雙特異性抗體（LBL-024），就是一個(gè)典型。

今年ASCO上，LBL-024以口頭報(bào)告的形式，披露了其聯(lián)合依托泊苷/鉑類作為一線治療用于晚期肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）的lb/ll臨床研究數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，在6mg-15mg的不同劑量組之下，LBL-024均展現(xiàn)出一定的療效，同時(shí)安全性良好。在目前全球缺乏有效治療手段的EP-NEC，LBL-024在15mg/Kg劑量的ORR更是高達(dá)83.3%，意味著人類抗癌史上將有望再次拿下一個(gè)癌種。

早在去年ASCO年會(huì)上其同樣以口頭報(bào)告形式披露了單藥治療后線EP-NEC的積極數(shù)據(jù)，如今LBL-024從后線治療向一線治療大步邁進(jìn)，適用人群有望進(jìn)一步擴(kuò)大。而連續(xù)兩年入選ASCO口頭報(bào)告，也充分彰顯了國際腫瘤學(xué)界對該產(chǎn)品臨床價(jià)值和創(chuàng)新性的高度認(rèn)可。

繼CTLA-4、PD-1/L1、LAG3之后，4-1BB這個(gè)人類歷史上第四個(gè)全新的腫瘤免疫靶點(diǎn)終于將由中國本土藥企逐步推向臨床落地。這是近年來國內(nèi)創(chuàng)新藥話語權(quán)日漸提升之后的一個(gè)必然的結(jié)果。

4-1BB的荊棘與榮光

4-1BB是癌癥治療領(lǐng)域非常重要的靶點(diǎn)，原因有二：1）廣泛表達(dá)于人體器官，是一個(gè)所謂的廣譜靶點(diǎn)，潛在適用于眾多癌種；2）4-1BB是一個(gè)激動(dòng)劑，能激活T細(xì)胞，尤其是在腫瘤微環(huán)境中被抑制或耗竭的T細(xì)胞，能夠使得它們成千上萬的擴(kuò)增，恢復(fù)并增強(qiáng)人體免疫力，從而打敗腫瘤細(xì)胞。目前還沒有一款激動(dòng)劑靶點(diǎn)的雙抗成藥。

早在1989年，4-1BB（CD137）便由BMS的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員，主要在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面表達(dá)。

一句話總結(jié)，是跟PD-1類似的T細(xì)胞上游關(guān)鍵調(diào)控通路。

然而，很長一段時(shí)間以來，基于該靶點(diǎn)開發(fā)的藥物始終繞不開安全性問題。包括輝瑞、BMS在內(nèi)等多家巨頭均倒在了臨床二期。這些藥物因其全身性、非選擇性的4-1BB激活機(jī)制，導(dǎo)致了系統(tǒng)性毒副作用，尤其是嚴(yán)重的肝毒性。這使得制藥公司不得不以較低劑量下使用，從而限制了其臨床療效的充分發(fā)揮。

但由于其獨(dú)特的免疫激活機(jī)制和在腫瘤免疫應(yīng)答中的核心作用，這條通路始終被腫瘤免疫學(xué)界寄予厚望。大家都期待用更創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)，來實(shí)現(xiàn)對4-1BB通路安全、可控且有效的激活。

而作為一家深耕腫瘤創(chuàng)新療法的公司，維立志博憑借其專有的X-Body?雙特異性抗體平臺，精心設(shè)計(jì)了一款四價(jià)雙特異性抗體LBL-024。

通過PD-L1的制導(dǎo)，使其能夠高親和力地結(jié)合腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1，將PD-L1的“剎車”解除作用與4-1BB的“油門”加速作用在腫瘤微環(huán)境中協(xié)同起來。這增強(qiáng)了抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和特異性，同時(shí)又有效規(guī)避了傳統(tǒng)4-1BB激動(dòng)劑因全身激活引發(fā)的系統(tǒng)性毒副作用。

而這種巧妙的分子設(shè)計(jì)也很好的在臨床上得以驗(yàn)證：此次在ASCO上最新的針對EP-NEC的臨床數(shù)據(jù)讀出，其展現(xiàn)出良好治療效果和安全性。

LBL-024是全球第一個(gè)進(jìn)入單臂關(guān)鍵性注冊臨床試驗(yàn)階段的靶向4-1BB的候選藥物。對于一個(gè)被追逐數(shù)十載卻屢遭挫折的靶點(diǎn)而言，任何一個(gè)候選藥物能夠成功推進(jìn)至關(guān)鍵臨床階段，都意味著該靶點(diǎn)成藥性的重大轉(zhuǎn)機(jī)。維立志博連續(xù)兩年在ASCO上的報(bào)告，無疑為整個(gè)4-1BB領(lǐng)域注入了一劑強(qiáng)心針。

廣譜抗腫瘤潛力

繼康方AK112臨床試驗(yàn)展示出打敗全球藥王K藥的數(shù)據(jù)之后，大家都在關(guān)注下一個(gè)潛在挑戰(zhàn)K藥的靶點(diǎn)，維立志博LBL-024無疑是其中一個(gè)非常值得關(guān)注的候選。

EP-NEC（肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌）是一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后極差的惡性腫瘤，目前臨床治療手段有限，尤其在一線治療領(lǐng)域，主要依賴傳統(tǒng)化療方案，患者的生存獲益不盡如人意，存在巨大的未滿足醫(yī)療需求。

目前，也是基于EP-NEC一線治療后臨床治療手段的缺乏，LBL-024已獲CDE批準(zhǔn)開展單臂關(guān)鍵注冊臨床研究，并獲得了突破性治療藥物認(rèn)定；同時(shí)，024在FDA也拿到孤兒藥資格認(rèn)定。以上這些加速資格使得LBL-024有望成為全球范圍里治療EP-NEC的第一個(gè)上市藥物。

但就像PD-1在諸多瘤種中均有陽性反饋一樣，LBL-024的抗腫瘤雄心不止于此。

除了EP-NEC，LBL-024在聯(lián)合依托泊苷及鉑類化療治療SCLC（小細(xì)胞肺癌）上也取得一定成果。此外，LBL-024治療膽道癌（BTC）、卵巢癌（OC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌（ESCC）、肝癌（HCC）和胃癌等，均已獲批開展臨床研究，并在多個(gè)大癌種產(chǎn)生初步療效信號，有望成為一款具有前景的針對廣泛適應(yīng)癥的有效抗腫瘤藥物。

更重要的是，去年ASCO披露的數(shù)據(jù)中，在22例PD-L1陰性（CPS<1）的患者中，ORR為54.5%，這意味著，無論P(yáng)D-L1在腫瘤組織中的表達(dá)如何，患者都可以從LBL-024的治療中獲益。

這種不依賴PD-L1高表達(dá)的療效，一定程度上源于其雙靶點(diǎn)協(xié)同作用以及對腫瘤微環(huán)境中4-1BB的有效激活。因此，即使在PD-L1表達(dá)水平較低的情況下，也能通過局部富集和交聯(lián)激活免疫細(xì)胞。

這極大地拓展了其潛在適用人群，也彰顯了其作為廣譜抗癌藥的良好潛力。

立足中國，惠及全球

在創(chuàng)造新的治療“Class”這件事上，過去很長一段時(shí)間，來自中國的選手是缺位的。

很長一段時(shí)間，中國的整個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈都是在補(bǔ)各種歷史作業(yè)：從監(jiān)管的完善到創(chuàng)新市場的培育，從技術(shù)的積累到產(chǎn)業(yè)鏈的完整化，從基礎(chǔ)研究的筑牢到創(chuàng)新的轉(zhuǎn)化與落地……中國花了十年時(shí)間，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域追上了歐美等主流制藥大國將近半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展。

而這一次，維立志博LBL-024作為中國以及全球首個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段的4-1BB靶向藥物，其在ASCO的亮相，不僅為沉寂多年的4-1BB靶點(diǎn)帶來了復(fù)興的希望，也為腫瘤免疫治療領(lǐng)域開辟了新的戰(zhàn)場。

更深層次的，它一定程度上也代表了中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制到跟隨，再到引領(lǐng)的崛起態(tài)勢，讓中國在全球制藥領(lǐng)域話語權(quán)的提升上，貢獻(xiàn)了一份自己的力量。

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吳妮：nora4409