武漢大學舒紅兵團隊發表最新研究：確定乙醛，一種致癌代謝物，是cGAS-MITA途徑的抑制物。

　　c GAS-STING（cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes）通路是細胞內重要的先天免疫信號通路，能夠識別腫瘤微環境中的異常DNA（如腫瘤細胞釋放的DNA或病原體DNA），激活I型干擾素（IFN-I）和促炎因子，從而促進抗腫瘤免疫反應。

　　cGAS-STING信號通路對腫瘤微環境的調控

　　近日，武漢大學病毒學國家重點實驗室免疫學前沿科學中心舒紅兵 團隊發表在《

Cancer Letters

　　乙醛，被廣泛用作有機合成醋酸、多聚乙醛、 合成橡膠 等產品。2017年 世界衛生組織國際癌癥研究機構 公布的致癌物清單顯示，乙醛為2B類 致癌物 。

　　1.乙醛抑制 cGAS-STING軸

　　在1型皰疹病毒HSV-1感染的人單核細胞系THP-1細胞中，STING-TBK1-IRF3 信號通路的磷酸化級聯反應是激活I型干擾素（IFN-I）抗病毒免疫的關鍵步驟 ， 而 乙醛 可 抑制 其 磷酸化 級聯反應，從而減弱抗病毒免疫作用。

　　此外，定量PCR分析表明，乙醛也可劑量依賴性地抑制HSV-1誘導的下游抗病毒基因轉錄，包括人THP1和小鼠巨噬細胞 Raw264.7細胞中的干擾素刺激基因IFNB1、IFIT1和CXCL10。這表明乙醛會損害 cGAS-STING介導的先天免疫反應。

　　2.乙醛抑制cGAS活性負向調節cGAS-STING通路

　　結果顯示， 乙醛劑量依賴性地抑制了cGAS和 STING 過表達誘導的ISRE激活，但不是通過單獨過表達MITA或IRF3的組成型活性突變體（IRF3-5D）引起的。

　　此外乙醛顯著抑制了人THP1細胞和Raw264.7細胞中轉染HT-DNA誘導的cGAMP產生，但對THP-1和Raw264.7細胞中外源添加的cGAMP 所 誘導的下游FNB1和IFIT1基因的轉錄沒有顯著影響 。 這些結果表明，乙醛通過抑制cGAS活性負向調節cGAS- STING 通路。

　　3.乙醛抑制cGAS與DNA的結合及其相分離

　　DNA 沉降試驗表明，生物素標記的HSV120 DNA從乙醛處理的細胞中捕獲的cGAS 比模擬處理的細胞少。

　　微量熱泳測定表明，重組GST-cGAS與HSV60 DNA結合具有相當高的親和力，而乙醛處理的GST-cGAS 與HSV60 DNA結合的親和力則較低。這些結果表明，乙醛通過靶向cGAS而不是DNA來抑制cGAS-DNA結合。

　　4.乙醛損害抗腫瘤內在免疫并促進結直腸腫瘤生長

　　由于 cGAS-STING通路參與抗腫瘤免疫，研究使用了MC38結直腸癌小鼠腫瘤模型進行驗證。結果顯示，乙醛抑制了小鼠結直腸MC38細胞中HT-DNA誘導的下游效應基因（包括Ifnb1、Ifit1和Cxcl10）的轉錄。

　　單極紡錘體激酶抑制劑MPS1是一種廣泛用于產生微核DNA的化學物質，在類似的實驗中，乙醛抑制了MPS1抑制劑反向誘導的下游效應基因的轉錄。而乙醛并不抑制cGAMP、IFN-β或IFN-γ誘導的MC38細胞下游信號傳導，這證實了乙醛抑制MC38細胞中的cGAS活性，從而促進小鼠結直腸腫瘤的生長。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217615

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