對于癌癥的治療和攻克,我國的醫(yī)學(xué)家們從未停止過研究創(chuàng)新的腳步,從最初的化療藥,再到現(xiàn)如今的靶向、免疫治療,我們距離治愈癌癥的目標(biāo)也越來越近。而近期內(nèi)最火的癌癥療法,當(dāng)屬于免疫療法中的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)。
前不久,2025年ASCO大會(huì)的聚光燈下,全球首款實(shí)體瘤CAR-T療法CT041提交上市申請——晚期胃癌患者中位生存期顯著延長,宣告實(shí)體瘤治療迎來歷史性破冰。曾困于血液腫瘤領(lǐng)域的CAR-T療法,如今以震撼數(shù)據(jù)撕碎生存預(yù)期:原啟生物GPC3 CAR-T讓最高劑量組肝癌患者實(shí)現(xiàn)100%客觀緩解,斯丹賽生物腸癌CAR-T療法明顯優(yōu)于FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)療法的三線藥物。這場跨越十年的技術(shù)長征,終在Claudin18.2、GPC3等靶點(diǎn)突破中迎來曙光。中國力量成為破局關(guān)鍵,這些創(chuàng)新不僅刷新臨床數(shù)據(jù),更重塑了癌癥治療的底層邏輯。
從血液腫瘤的"特效武器"到實(shí)體瘤的"治愈之光",CAR-T療法正以細(xì)胞之力改寫生命結(jié)局。當(dāng)晚期患者重新吞咽食物,當(dāng)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤兒童生存期翻倍,這場對抗癌癥的戰(zhàn)爭終于迎來真正的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
胃癌:全球首款,實(shí)體瘤CAR-T療法提交上市申請,劍指晚期胃腸道腫瘤
近日,實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域再次傳來捷報(bào)!2025年6月25日,科濟(jì)藥業(yè)宣布,其自體Claudin18.2 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品舒瑞基奧侖賽注射液(Satri-cel,CT041)的新藥上市申請(NDA)已正式提交至中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE),擬用于治療 Claudin18.2 表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌(G/GEJA)患者。如果一切順利的話,舒瑞基奧侖賽即將成為全球首款針對實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品,早日惠及廣大胃癌患者。
作為國際上首個(gè)針對Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞,Satri-cel從2019年首次亮相就驚艷世界,其顯著的療效展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。
在此之前5月20日,舒瑞基奧侖賽注射液擬納入優(yōu)先審評;3月3日,舒瑞基奧侖賽注射液正式被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療藥物品種名單。
此次提交的新藥上市申請基于在中國 24 個(gè)研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性對照的 II 期研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果已在國際知名醫(yī)學(xué)期刊《Lancet》和2025年ASCO學(xué)會(huì)上正式公布。
研究選取2022年3月29日至2024年8月16日,共156例患者隨機(jī)分配至Satri-cel組(n=104)或TPC組(研究選擇治療組,n=52)。TPC組20例患者隨后接受Satri-cel治療。兩組患者既往接受過全身治療的中位數(shù)均為2次,接受≥3線治療的患者比例分別為26.9%和19.2%;腹膜轉(zhuǎn)移患者比例分別為69.2%和59.6%;Lauren彌漫型/混合型患者比例分別為71.2%和65.4%。無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的中位隨訪時(shí)間分別為8.90個(gè)月和12.29個(gè)月。
中位總生存期顯著延長,死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低
在所有隨機(jī)人群(ITT)中,基于獨(dú)立評審委員會(huì)(IRC)評價(jià),satri-cel組的 mPFS顯示出顯著改善(3.25個(gè)月vs 1.77個(gè)月,患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降達(dá)63%,并且 mOS 明顯趨于延長(7.92個(gè)月vs 5.49個(gè)月)優(yōu)于 TPC 組。簡單來說,相比標(biāo)準(zhǔn)療法,satri-cel組患者中位總生存期延長了44%。
在實(shí)際用藥人群(mITT)中,共有136例接受研究藥物治療(satri-cel 88例 +TPC 48例),IRC預(yù)測的中位PFS分別為4.37個(gè)月vs 1.84個(gè)月,患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 70%,中位OS分別為8.61個(gè)月vs 5.49個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)下降40%。
值得注意的是,接受satri-cel治療的TPC組患者(n=20)的中位OS為9.20個(gè)月。在所有接受satri-cel治療的患者(n=108)中,與未接受satri-cel治療的TPC患者(n=28)相比,中位OS分別為9.17個(gè)月vs 3.98個(gè)月,患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降約72%。
客觀緩解率22%,疾病控制率63%
經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)評估,satri-cel組確診客觀緩解率為 22%(23/104),TPC 組為 4%(2/52);satri-cel組疾病控制率為 63%(65/104),TPC 組為 25%(13/52)。
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研究結(jié)果顯示,在 Claudin18.2 表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的胃/食管胃結(jié)合部癌患者中,舒瑞基奧侖賽對比標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著改善無進(jìn)展生存期(PFS),并能夠顯著延長總生存期(OS),同時(shí)安全性可控。
肝癌:超90%腫瘤縮小或完全消失!多款CAR-T療法閃耀國際!
2024年是中國細(xì)胞治療爆發(fā)的一年,截至9月底,國內(nèi)細(xì)胞療法領(lǐng)域已取得了約64項(xiàng)IND(新藥臨床研究申請)和NDA(新藥上市申請)進(jìn)展,涉及企業(yè)48家。這些創(chuàng)新療法正在改寫肝癌治療格局。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在調(diào)控細(xì)胞生長和分化方面起重要作用,與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。GPC3在肝細(xì)胞癌、卵巢透明細(xì)胞癌、卵黃囊癌等生殖系統(tǒng)腫瘤中表達(dá),其在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)率達(dá)74.8%,而在正常肝組織內(nèi)幾乎無表達(dá),稱為肝癌CAR-T治療新的理想靶點(diǎn)。
GPC3因其腫瘤特異性,被認(rèn)為是極有前景的腫瘤免疫治療靶標(biāo)。這表明在肝細(xì)胞癌中GPC3的表達(dá)越高,預(yù)后越差。
C-CAR031療法
2024年6月4日,ASCO年會(huì)公布了一款靶向GPC3 CAR-T療法C-CAR031的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。
研究表明,24例晚期肝癌患者疾病控制率達(dá)91.3%,客觀緩解率56.5%。最高劑量組緩解率更達(dá)75%,中位生存期11.14個(gè)月,且所有安全性可逆。
研究人員表示,這是首個(gè)在肝癌治療上顯示具療效的CAR-T療法,也是GPC3靶點(diǎn)的首次臨床驗(yàn)證,具有重要的臨床意義。
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Ori-C101療法
2025年ASCO會(huì)議上公布了原啟生物Ori-CAR-001(Ori-C101)療法治療GPC3陽性肝細(xì)胞癌的最新試驗(yàn)數(shù)據(jù),截至2024年12月17日,共有10例符合條件的患者接受了3個(gè)劑量水平(DLs)的Ori-C101輸注。
在9例可評估療效的患者中,6例患者(66%)在DL2或更高水平上實(shí)現(xiàn)了疾病控制。值得一提的是,DL3的所有患者均實(shí)現(xiàn)了客觀反應(yīng),即腫瘤體積明顯縮小。特別是1例患者達(dá)到完全緩解(CR),在9個(gè)月的隨訪評估中表現(xiàn)出令人鼓舞的持久性,無復(fù)發(fā)跡象。
早在2021年ASCO年會(huì)上就公布過Ori-C101治療復(fù)發(fā)難治性肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),截至2021年3月10日,11例多線治療失敗(化療、TACE、靶向治療)患者中,9例患者可評估療效,客觀緩解率44.4%(4/9),疾病控制率77.8%(7/9)。其中1例患者部分緩解持續(xù)超6個(gè)月,腫瘤體積在細(xì)胞輸注后1個(gè)月縮小超80%,疾病控制超8個(gè)月。
CT011療法
2023年10月12日,科濟(jì)藥業(yè)宣布其自主研發(fā)的靶向GPC3的CAR-T療法CT011治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的兩例患者的臨床療效。該臨床試驗(yàn)結(jié)果刊登在《Cancer Communications》上,2例晚期肝細(xì)胞癌患者在入組時(shí)合并下腔靜脈癌栓,其中1例伴有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,預(yù)后治療結(jié)局不理想。
在臨床試驗(yàn)中,1例患者接受肝內(nèi)復(fù)發(fā)腫瘤和下腔靜脈癌栓局部治療(微波消融和伽馬刀)后,接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T治療,半年后AFP(甲胎蛋白)降至正常水平,影像學(xué)復(fù)查未見明顯活性腫瘤。另一名患者通過局部治療(微波消融和伽馬刀)控制了肝內(nèi)腫瘤、下腔靜脈癌栓和腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤,同時(shí)接受了CAR-T治療。
令人欣喜的是,這兩例患者在經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細(xì)胞輸注后效果顯著,在長期隨訪期間均呈無瘤狀態(tài),兩人無瘤生存已超過8年。在整個(gè)隨訪期間,兩例患者只接受了口服抗乙肝病毒藥物治療,未接受其他癌癥治療。
肺癌:CEA靶點(diǎn)顯神威,新型CAR-T治療復(fù)發(fā)難治性肺癌疾病控制率達(dá)87%
2025年ASCO大會(huì)上公布了精準(zhǔn)生物研發(fā)的靶向癌胚抗原(CEA)的肺癌CAR-T細(xì)胞療法 C-13-X,治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的最新臨床數(shù)據(jù),為無數(shù)肺癌患者帶來新的治療希望。
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截圖源自ascopubs官網(wǎng)
癌胚抗原(CEA)是一種酸性糖蛋白,最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌和胎兒腸組織中,后被證實(shí)廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤,比如胃癌、肝癌、胰腺癌(超75%)、結(jié)直腸癌(60%)。一項(xiàng)臨床前研究顯示,靶向CEA的CAR-T細(xì)胞可以誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。值得注意的是,除低表達(dá)于腸上皮細(xì)胞外,CEA幾乎不在其他正常細(xì)胞中表達(dá)。因此,它被認(rèn)為是實(shí)體腫瘤極具治療潛力的一個(gè)靶點(diǎn)。
這項(xiàng)由華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院牽頭的I期研究,納入2023年8月1日至2024年7月15日收治的15例病情棘手、多線治療失敗的晚期患者。
生存率突破:中位隨訪5.7個(gè)月時(shí),7 例患者部分緩解(PR),6 例病情穩(wěn)定(SD),2 例疾病進(jìn)展(PD)。患者1年總生存率(OS)高達(dá)71.1%,客觀緩解率(ORR)達(dá)47%(7/15),疾病控制率(DCR)達(dá)87%(13/15),其中肺部靶病灶控制率高達(dá)93%(14/15)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),CEA表達(dá)≥30%的患者緩解更為顯著。
患者整體耐受性良好,雖有不良反應(yīng)發(fā)生,大多數(shù)在對癥處理后快速恢復(fù),未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件。C-13-X在輸注后中位第10天達(dá)到體內(nèi)最大濃度峰值,為50763/μg gDNA,在隨訪達(dá)到13個(gè)月的患者中仍可檢測到CAR拷貝。
C-13-X在經(jīng)治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性CEA陽性NSCLC患者中展現(xiàn)的生存獲益(71.1% 1年OS)和可控安全性,無疑是一項(xiàng)重大突破。該研究為CAR-T治療實(shí)體瘤,特別是晚期肺癌,提供了強(qiáng)有力的初步證據(jù)。
腸癌:術(shù)后2年內(nèi)未復(fù)發(fā)!靶向CEA的CAR-T療法治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效驚艷!
約75%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者因循環(huán)腫瘤細(xì)胞和微小殘留病灶,在術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。CAR-T 細(xì)胞療法對血液腫瘤有效,也可能用于治療復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。2025年ASCO大會(huì)上公布了CAR-T療法在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者中的安全性和有效性。
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截圖源自ascopubs官網(wǎng)
該研究選取2021年12月至2024年12月期間,共12例接受CAR-T細(xì)胞輸注(1×10^6/kg 組和 3×10^6/kg 組各2例,6×10^6/kg 組8例)的患者。
研究結(jié)果顯示,在6×10^6/kg 劑量組中,4例受試者在輸注后分別維持了5個(gè)月、7個(gè)月、10個(gè)月和15個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存,目前仍在隨訪中。通過CAR-T細(xì)胞輸注,6×10^6/kg 劑量組中57.14%的受試者在根治性切除術(shù)后兩年內(nèi)未復(fù)發(fā)。
這是首個(gè)探索抗CEA CAR-T療法延長結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者無復(fù)發(fā)生存期的臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示該療法無嚴(yán)重不良事件,且高劑量治療可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
在此之前,第三軍醫(yī)大學(xué)錢程教授團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道了CEA CAR-T細(xì)胞在10例晚期結(jié)直腸癌患者中的臨床效果,其中7例患者疾病穩(wěn)定,2例出現(xiàn)明顯腫瘤縮小,所有患者均觀察到血清CEA不同程度下降。
在之前的新聞稿中報(bào)道,臨床前小鼠體內(nèi)研究結(jié)果顯示,C-13-60具有明顯的有效性,有望幫助更多的胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌患者成功擺脫病痛的折磨。
腸癌:攻克結(jié)直腸癌患者,GCC19CART療法大顯身手!
GCC19CART是以GCC為靶點(diǎn),斯丹賽基于自主研發(fā)的CoupledCAR?平臺技術(shù)專門設(shè)計(jì)開發(fā)的、用于靶向治療晚期結(jié)直腸癌的一款自體CAR-T產(chǎn)品。
早在2022年4月19日,上海斯丹賽生物就宣布,其開發(fā)的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品GCC19CART被美國食品和藥物管理局(FDA)授予快速通道資格。不得不說,這項(xiàng)殊榮讓CAT-T療法在攻克實(shí)體瘤的道路上邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。
GCC19CART專門靶向并清除表達(dá)結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)記物GCC的癌細(xì)胞。公開資料顯示,靶向鳥苷酸環(huán)化酶C(guanylyl cyclase C,GCC/GUCY2C)屬于受體鳥苷酸環(huán)化酶家族中的一員,是鳥苷酸、尿鳥苷酸和大腸桿菌腸毒素的受體,在胃腸道的液體和離子穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。大約80%的結(jié)直腸癌患者腫瘤中GCC表達(dá)陽性。GCC在正常組織中的表達(dá)僅限于腸道內(nèi)腔上皮細(xì)胞頂端,不在其他組織器官中表達(dá),近年來研究發(fā)現(xiàn),GCC在原發(fā)性結(jié)直腸癌細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá),而在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞中異常高表達(dá),被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志分子之一。
目前,GCC19CART已在中國一項(xiàng)經(jīng) IRB 批準(zhǔn)的試驗(yàn)中對 35例患者進(jìn)行了測試,
2024年9月發(fā)表在《JAMA》的跟新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,15例患者中,客觀緩解率為40%,接受1×10 ^6個(gè)細(xì)胞/kg或2×10^6個(gè)細(xì)胞/kg治療的8例患者中,2例達(dá)到部分緩解;接受2×10 6細(xì)胞/kg治療的7例患者中,4例達(dá)到部分緩解。數(shù)據(jù)截止時(shí),中位總生存期為22.8個(gè)月;高劑量組的中位無進(jìn)展生存期為6.0個(gè)月。
基于中國臨床試驗(yàn)傳來的令人鼓舞的結(jié)果,美國迅速啟動(dòng)了一項(xiàng)針對標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的 1 期臨床試驗(yàn),并在2025 年ASCO大會(huì)上公布了這項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)。
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截圖源自ascopubs官網(wǎng)
截至 2024 年 8 月 14 日,共有 9 名勇敢的受試者接受了 GCC19CART 治療,研究人員對兩種不同劑量的 GCC19CART 進(jìn)行了評估。在劑量 1(1 x 10?細(xì)胞 /kg)組,納入 4 名可評估患者,總有效率(ORR)達(dá) 50.0%,其中兩名受試者展現(xiàn)出部分緩解(PR)的良好態(tài)勢,并且有一名受試者的部分緩解得到了進(jìn)一步確認(rèn)。更為驚喜的是,還有 1 例受試者在 PET/CT 檢查中顯示出部分代謝緩解,病情穩(wěn)定(SD),僅有 1 例患者病情出現(xiàn)進(jìn)展。
而劑量 2(2 x 10?細(xì)胞 /kg)組的5例患者中,ORR 高達(dá)80.0%,3 例 病灶顯著縮小,實(shí)現(xiàn)部分緩解,還有一位幸運(yùn)的患者腫瘤靶病灶全部消失,達(dá)到病理完全緩解!
研究表明,GCC19CART 療法在不同劑量水平下,都展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗癌活性,能夠顯著緩解患者的病情。
腫瘤病灶完全消失或大幅緩解,CT041挑戰(zhàn)胰腺癌效果驚艷!
2023年9月21日,科濟(jì)藥業(yè)宣布該公司自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞CT041治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的兩個(gè)病例報(bào)告已發(fā)布在9月9日的《血液學(xué)與腫瘤學(xué)雜志》期刊上。
值得一提的是,這兩則典型病例很具有代表性,全部都是化療失敗、全身轉(zhuǎn)移、經(jīng)歷過一二線治療失敗的難治性胰腺癌患者。在參加實(shí)體瘤CAR-T療法CT041臨床試驗(yàn)后,均得到不同程度的腫瘤病灶大幅度縮小,甚至完全消失!再次印證了這款里程碑式CAR-T療法的驚艷療效!
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▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
典型病例
一名58歲的女性胰腺癌患者,伴有肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該患者先后經(jīng)歷一線白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和二線伊立替康聯(lián)合5-氟脲嘧啶治療后失敗。經(jīng)檢測其Claudin18.2表達(dá)為2+/70%后入組CT041臨床試驗(yàn)。
在進(jìn)行氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預(yù)處理后,患者于2021年9月接受CT041細(xì)胞輸注。輸注后患者出現(xiàn)2級細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),在接受托珠單抗后恢復(fù)。根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn),患者腫瘤評估達(dá)到部分緩解(PR),肺部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。
典型病例2
一名75歲的高齡女性胰腺癌患者,于2019年5月接受了手術(shù)切除,診斷為pT2N0期胰腺癌。術(shù)后隨訪5個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。自2019年12月開始一線S-1單藥化療,在行手術(shù)野姑息性放療期間肺部轉(zhuǎn)移。經(jīng)檢測其Claudin18.2表達(dá)為3+/60%后入組CT041臨床試驗(yàn)。
在進(jìn)行氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預(yù)處理后,患者于2021年7月輸注CT041細(xì)胞輸注。輸注后患者出現(xiàn)2級CRS,經(jīng)托珠單抗治療后恢復(fù)。患者在CT041輸注后第4周進(jìn)行首次腫評即達(dá)到部分緩解(PR),后肺部靶病灶進(jìn)一步消失達(dá)到完全緩解。截至2023年7月末次隨訪時(shí)患者仍處于持續(xù)緩解狀態(tài)。
權(quán)威腫瘤專家表示:此次CT041的初步數(shù)據(jù)顯示,CAR-T療法對胰腺癌的治療具有相當(dāng)大的潛力,即使是對既往多種治療方案失敗的患者也是如此。希望CT041在將來有可能改變胰腺癌和其他實(shí)體瘤的治療格局,讓我們拭目以待!
中國CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)進(jìn)入井噴時(shí)代,或彎道超車!
根據(jù)國家藥審中心及企業(yè)公告梳理,人民日報(bào)健康客戶端的記者發(fā)現(xiàn),目前國內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品超過25款,其中包括傳奇生物、科濟(jì)生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達(dá)生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù),初步數(shù)據(jù)優(yōu)異,有望獲得全球市場。
2021年我國迎來了細(xì)胞免疫治療的元年,作為先鋒的CAR-T療法,是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點(diǎn),理論上,可以有無數(shù)種針對不同靶點(diǎn)的CAR-T療法,這意味著蘊(yùn)含著無限可能。
希望不久的將來,能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下,降低細(xì)胞療法毒副作用,降低價(jià)格,突破實(shí)體瘤的瓶頸,讓越來越多的晚期癌癥患者獲益!
本文為無癌家園原創(chuàng)
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