“722”十年后，我國臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量究竟如何？

韋曉寧 | 撰文

王晨 | 編輯

近期，一則“某類藥品企業(yè)在臨床試驗中給受試者發(fā)放健身卡”的傳聞，在業(yè)內(nèi)引起討論。

一部分討論者認為，這反映出我國部分臨床試驗仍存在“雙盲不盲”、挑選患者等問題，并間接影響到國外監(jiān)管機構(gòu)我國臨床試驗的認可度。

但這種觀點不代表行業(yè)的普遍態(tài)度。多名臨床從業(yè)者稱，自2015年7月22日食藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的公告》后，GCP（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范）原則已在業(yè)內(nèi)被貫徹。

這意味著，無論是在試驗中如何保持盲態(tài)，還是嚴格執(zhí)行入組患者標(biāo)準(zhǔn)，從藥企到藥監(jiān)部門，都有一套較為成熟的運作和糾偏體系。

“722”十年，這臨床研究質(zhì)量不斷提升的十年，也是中國創(chuàng)新藥發(fā)展的十年。

當(dāng)數(shù)據(jù)質(zhì)量不再是被質(zhì)疑的問題，而成為一種被默守的共識和原則，臨研行業(yè)也迎來新的瓶頸：

當(dāng)資源過于集中、行業(yè)進入下行期，質(zhì)量如何被進一步守護？

當(dāng)中國biotech的BD成為主流，積累海外臨床運營經(jīng)驗?zāi)芰λ璧挠唵魏唾Y金，要到哪里去尋求？

“可操作空間不大”

臨床從業(yè)者介紹，在臨床試驗的方案設(shè)計上，藥企和臨研機構(gòu)一般會和藥監(jiān)部門保持密切溝通，包括IND、每一期臨床試驗開展之前等節(jié)點，“不大可能冒著方案不通過的風(fēng)險，不溝通就自己去做了”。

業(yè)內(nèi)人士認為，基于統(tǒng)計學(xué)設(shè)計出臨床試驗方案，包括設(shè)置出嚴格的入組標(biāo)準(zhǔn)后，“可操作空間不大”。許多公司開始還采用AI幫助設(shè)計方案、篩選病人。

很難想象“公然違反GCP”的情況會再出現(xiàn)，“監(jiān)管嚴格，好好做都不一定能批”。NDA之后，藥監(jiān)部門的核查組“來了第一步就是查篩選失敗和隨機化分組”。如果研究者將不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者納入進來，違反了規(guī)定，則需要承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，“一般研究者不愿意去冒這種風(fēng)險”。

此外，藥監(jiān)部門還會定期公開通報批評臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量出現(xiàn)問題的醫(yī)療機構(gòu)。這種通報對醫(yī)院聲譽造成影響，也能進一步達到監(jiān)督效果。

關(guān)于盲態(tài)保持，有臨床從業(yè)者表示，在做試驗設(shè)計時就要盡可能考慮到相關(guān)的情況，比如包裝、和對照藥不良反應(yīng)譜的明顯差異。“和藥監(jiān)部門溝通時，也要把這些想法提出來”。

而隨著試驗進展，如果仍出現(xiàn)盲態(tài)無法繼續(xù)維持的情況，也不是完全不能接受和無可補救，可以考慮提前揭盲、變更統(tǒng)計分析方案，“可以在中期分析時明確提示一下”“主要的指標(biāo)如果不是那些隨訪周期特別長的，提前揭盲問題不大”。

對于GLP1這類效用和不良反應(yīng)都十分明顯的藥物，若與安慰劑對照，保持盲態(tài)會是一種新的挑戰(zhàn)。從業(yè)者認為，在不久的將來，關(guān)鍵臨床采用GLP-1與安慰劑對照的設(shè)計，是否能夠得到藥監(jiān)部門的認可，將存在巨大不確定性。

而對于“挑選病人”，有從業(yè)者承認，在腫瘤、自免、代謝等競爭激烈的領(lǐng)域，在方案框架之內(nèi)，“大家或多或少都會考慮入組患者的基線狀態(tài)”。

一類典型的情況，是挑選一些身體基礎(chǔ)條件較好、不易出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，脫組（提前離開試驗組或?qū)φ战M）的概率也會低一些。

這時，臨床試驗中的患者有可能能夠耐受更高劑量的藥物。真實世界中，醫(yī)生則會為了規(guī)避毒性反應(yīng)，主動為患者減小藥物劑量，藥物的有效性也受到影響。這種情況往往發(fā)生在ADC這類不良反應(yīng)較為明顯的藥物中。

另一類典型的情況，是挑選被認為更可能出現(xiàn)陽性反應(yīng)的人群。如果臨床試驗患者整體樣本量較小，成藥時，此種操作則有可能成為影響藥物真實有效性的“混雜因素”之一。

但以上結(jié)果只是理論上有可能會發(fā)生。現(xiàn)實中，在競爭激烈的領(lǐng)域，幾乎沒有項目能夠任意挑選患者，大多數(shù)適應(yīng)癥的患者資源都是緊張的，“好不容易有一個大概符合入組標(biāo)準(zhǔn)的，都會考慮入，能入則入，能入組才是第一位的要求”。

雖然這兩年處于行業(yè)下行周期，有不少藥企砍掉管線甚至公司關(guān)停，但在臨床從業(yè)者看來，這些關(guān)停的多數(shù)都是較小型的biotech，項目也大部分是早期的臨床項目。

而耗費臨床資源較多的國內(nèi)外pharma，對于患者資源的競爭依舊激烈。因此，臨床試驗平臺“挑選病人”的空間并不大。

“722”后深入人心的GCP原則

對臨床行業(yè)乃至整個中國制藥業(yè)來說，2015年都是一個轉(zhuǎn)變的節(jié)點。這一年的7月22日，食藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的公告》，打響了治理臨床數(shù)據(jù)造假的一槍。

經(jīng)歷者用“災(zāi)難性的”來形容“722”前我國的臨床試驗行業(yè)情況。創(chuàng)新項目少，大部分是仿制或改進型的項目，臨床試驗設(shè)計簡單、模板化；臨床數(shù)據(jù)造假普遍，而有關(guān)部門監(jiān)管能力有限。

而“722”公告，要求1622個臨床試驗項目自查，最終85.5%的項目主動撤回了注冊申請。在那之后，我國臨床試驗市場被激活，好的試驗機構(gòu)被留下，得到更多項目和更多資金，不合格的機構(gòu)出清。

同年，“44號文”《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》發(fā)布，創(chuàng)新藥項目增多，臨床試驗機構(gòu)們也開始學(xué)著去做創(chuàng)新藥臨床開發(fā)，“考慮問題就很多了，公司的申報策略，臨床在哪里開，一二三期怎么設(shè)計，一個從模仿到創(chuàng)新的過程。”

十年來，我國臨床試驗數(shù)量和臨床試驗研究機構(gòu)數(shù)量分別增長了400%和260%。在親歷者看來，“722”是一次清理門戶的過程，也是行業(yè)發(fā)展轉(zhuǎn)折的開始，此后研究者和藥企的素質(zhì)都大大提高。

而在這個過程中，GCP的原則已經(jīng)深入人心，成為一種行業(yè)守則。從業(yè)者感覺到，一般開展大臨床項目的醫(yī)院，GCP理念已經(jīng)實踐得相當(dāng)不錯。而監(jiān)管部門的有力監(jiān)督，又保證了這種守則能夠持續(xù)。

我國臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升也得到了國際認可。

2024年3月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在國際期刊

Cancer Communications

此外，國內(nèi)多家CRO機構(gòu)出海，海外業(yè)務(wù)接近50%，也可以從一個側(cè)面說明國外行業(yè)對于我國臨床試驗機構(gòu)水平的認可。

從業(yè)者認為，如果說國外對于我國臨床數(shù)據(jù)還有質(zhì)疑，那就是對臨床試驗設(shè)計科學(xué)性的質(zhì)疑，而非對臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的質(zhì)疑。比如2022年某藥企的PD-1出海美國受挫，就有FDA認為該藥物的臨床試驗中人群多樣性不足的因素。

將指針撥到2024年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112，由康方生物主持的中國三期臨床結(jié)果，被FDA批準(zhǔn)作為該藥物國際多中心試驗的一部分，足以說明國外監(jiān)管機構(gòu)對于我國臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的認可。

2023年開始，隨著資本環(huán)境的冷卻，BD出海成為我國創(chuàng)新藥行業(yè)的主流。2024年，我國對外授權(quán)交易金額達571億美元，而今年上半年這個數(shù)字已經(jīng)超過500億美元，成交項目接近100個。這些成就，也都建立在國外大藥企對我國臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量有著基本信任的基礎(chǔ)上。

下行周期的堅持和期盼

業(yè)內(nèi)人士認為，如今在臨床研究行業(yè)，數(shù)據(jù)造假已經(jīng)不是大家最擔(dān)憂的問題。相反，在行業(yè)發(fā)展的過程中，一些大研究機構(gòu)、大PI（主要研究者）樹立了起來，造成的資源過度集中問題，反而有可能會對臨床試驗的質(zhì)量造成影響。

“大PI承接項目太多，一年幾十個，分配到每個項目的精力就會很小。”業(yè)內(nèi)人士稱，一些地方的醫(yī)療機構(gòu)臨床試驗質(zhì)量同樣不錯，但為了在審評和國際大會等場合尋求更好的背書，藥企還是會盡量去尋求頭部的知名機構(gòu)。

這不利于我國臨研行業(yè)的均衡發(fā)展，也會給臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量帶來風(fēng)險。

2023年，中國臨床腫瘤學(xué)會副理事長秦叔逵公開指出，一些醫(yī)生不做臨床研究，全部交給CRA和CRC，醫(yī)院一年要接400-500個臨床項目，“藥監(jiān)局已經(jīng)對此頭痛了”。

當(dāng)年，因為臨床數(shù)據(jù)收集過程不夠規(guī)范，在國內(nèi)某臨床中心，一名CRC（臨床協(xié)調(diào)員）使用SI（助理研究者）的賬號密碼登錄系統(tǒng)發(fā)藥時，將4mg的地塞米松誤寫成40mg，導(dǎo)致一系列嚴重后果，曾在臨研行業(yè)引起震動。

也是在2023年，創(chuàng)新藥行業(yè)正式進入下行周期，臨床試驗項目減少，CRO機構(gòu)打價格戰(zhàn)，“項目虧損也要接，不接就沒有現(xiàn)金流了”；臨床從業(yè)者降薪、被裁員、頻繁跳槽，隨著行業(yè)一起，進入一個“不好過”的時期。

當(dāng)藥企BD出海成為主流，CRO也到海外尋找訂單，一些臨研行業(yè)過去的短板也被暴露出來：一部分企業(yè)海外臨床試驗運營經(jīng)驗?zāi)芰Σ蛔悖瑹o法滿足合作方對于海外數(shù)據(jù)的要求。

“有一些人才缺口，但是也不會那么多了，畢竟有實力去做這些事的企業(yè)也比較少。”一位從業(yè)坦承，在裁員大潮中，留下來的人壓力也比較大，“一個人要做以前幾個人干的活”，在質(zhì)量把控上就要格外小心。

李寧則公開稱，我國臨床研究機構(gòu)的國際化水平和臨床試驗的執(zhí)行質(zhì)量仍有提升空間，“臨床試驗的第一性原則是產(chǎn)生高質(zhì)量的證據(jù)，設(shè)計、執(zhí)行和結(jié)果披露都必須以科學(xué)性和高質(zhì)量為核心。”

經(jīng)驗和能力的積累，需要資金和項目的支撐。去年下半年開始，從A股到港股，我國創(chuàng)新藥二級市場開始轉(zhuǎn)暖。但暖意似乎還未完全傳導(dǎo)到一級市場乃至產(chǎn)業(yè)端，“今年半年過去了不少CRO公司一個大單沒開”。

經(jīng)歷過一個野蠻生長、無序擴張的時代，即便回暖，一級投資方也會更加謹慎地選擇投資的對象。資源將會更加集中，過去臨研行業(yè)繁盛的、高薪的時代很可能一去不返。

但他們沒有想過再回去那個拿造假數(shù)據(jù)自欺欺人、劣幣驅(qū)逐良幣的時代。當(dāng)“熬過去”成為行業(yè)的主旋律，在等待的過程中，質(zhì)量將繼續(xù)成為他們的共識和原則。這是對過去十年中國創(chuàng)新藥發(fā)展成果的一種守護，也是未來行業(yè)將繼續(xù)向上走的基礎(chǔ)。

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韋曉寧：MoriW1995

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