“722”十年后，我國臨床數據質量究竟如何？

韋曉寧 | 撰文

王晨 | 編輯

近期，一則“某類藥品企業在臨床試驗中給受試者發放健身卡”的傳聞，在業內引起討論。

一部分討論者認為，這反映出我國部分臨床試驗仍存在“雙盲不盲”、挑選患者等問題，并間接影響到國外監管機構我國臨床試驗的認可度。

但這種觀點不代表行業的普遍態度。多名臨床從業者稱，自2015年7月22日食藥監局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查的公告》后，GCP（藥物臨床試驗質量管理規范）原則已在業內被貫徹。

這意味著，無論是在試驗中如何保持盲態，還是嚴格執行入組患者標準，從藥企到藥監部門，都有一套較為成熟的運作和糾偏體系。

“722”十年，這臨床研究質量不斷提升的十年，也是中國創新藥發展的十年。

當數據質量不再是被質疑的問題，而成為一種被默守的共識和原則，臨研行業也迎來新的瓶頸：

當資源過于集中、行業進入下行期，質量如何被進一步守護？

當中國biotech的BD成為主流，積累海外臨床運營經驗能力所需的訂單和資金，要到哪里去尋求？

“可操作空間不大”

臨床從業者介紹，在臨床試驗的方案設計上，藥企和臨研機構一般會和藥監部門保持密切溝通，包括IND、每一期臨床試驗開展之前等節點，“不大可能冒著方案不通過的風險，不溝通就自己去做了”。

業內人士認為，基于統計學設計出臨床試驗方案，包括設置出嚴格的入組標準后，“可操作空間不大”。許多公司開始還采用AI幫助設計方案、篩選病人。

很難想象“公然違反GCP”的情況會再出現，“監管嚴格，好好做都不一定能批”。NDA之后，藥監部門的核查組“來了第一步就是查篩選失敗和隨機化分組”。如果研究者將不符合標準的患者納入進來，違反了規定，則需要承擔相應的責任，“一般研究者不愿意去冒這種風險”。

此外，藥監部門還會定期公開通報批評臨床試驗數據質量出現問題的醫療機構。這種通報對醫院聲譽造成影響，也能進一步達到監督效果。

關于盲態保持，有臨床從業者表示，在做試驗設計時就要盡可能考慮到相關的情況，比如包裝、和對照藥不良反應譜的明顯差異。“和藥監部門溝通時，也要把這些想法提出來”。

而隨著試驗進展，如果仍出現盲態無法繼續維持的情況，也不是完全不能接受和無可補救，可以考慮提前揭盲、變更統計分析方案，“可以在中期分析時明確提示一下”“主要的指標如果不是那些隨訪周期特別長的，提前揭盲問題不大”。

對于GLP1這類效用和不良反應都十分明顯的藥物，若與安慰劑對照，保持盲態會是一種新的挑戰。從業者認為，在不久的將來，關鍵臨床采用GLP-1與安慰劑對照的設計，是否能夠得到藥監部門的認可，將存在巨大不確定性。

而對于“挑選病人”，有從業者承認，在腫瘤、自免、代謝等競爭激烈的領域，在方案框架之內，“大家或多或少都會考慮入組患者的基線狀態”。

一類典型的情況，是挑選一些身體基礎條件較好、不易出現不良反應的患者，脫組（提前離開試驗組或對照組）的概率也會低一些。

這時，臨床試驗中的患者有可能能夠耐受更高劑量的藥物。真實世界中，醫生則會為了規避毒性反應，主動為患者減小藥物劑量，藥物的有效性也受到影響。這種情況往往發生在ADC這類不良反應較為明顯的藥物中。

另一類典型的情況，是挑選被認為更可能出現陽性反應的人群。如果臨床試驗患者整體樣本量較小，成藥時，此種操作則有可能成為影響藥物真實有效性的“混雜因素”之一。

但以上結果只是理論上有可能會發生。現實中，在競爭激烈的領域，幾乎沒有項目能夠任意挑選患者，大多數適應癥的患者資源都是緊張的，“好不容易有一個大概符合入組標準的，都會考慮入，能入則入，能入組才是第一位的要求”。

雖然這兩年處于行業下行周期，有不少藥企砍掉管線甚至公司關停，但在臨床從業者看來，這些關停的多數都是較小型的biotech，項目也大部分是早期的臨床項目。

而耗費臨床資源較多的國內外pharma，對于患者資源的競爭依舊激烈。因此，臨床試驗平臺“挑選病人”的空間并不大。

“722”后深入人心的GCP原則

對臨床行業乃至整個中國制藥業來說，2015年都是一個轉變的節點。這一年的7月22日，食藥監局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查的公告》，打響了治理臨床數據造假的一槍。

經歷者用“災難性的”來形容“722”前我國的臨床試驗行業情況。創新項目少，大部分是仿制或改進型的項目，臨床試驗設計簡單、模板化；臨床數據造假普遍，而有關部門監管能力有限。

而“722”公告，要求1622個臨床試驗項目自查，最終85.5%的項目主動撤回了注冊申請。在那之后，我國臨床試驗市場被激活，好的試驗機構被留下，得到更多項目和更多資金，不合格的機構出清。

同年，“44號文”《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》發布，創新藥項目增多，臨床試驗機構們也開始學著去做創新藥臨床開發，“考慮問題就很多了，公司的申報策略，臨床在哪里開，一二三期怎么設計，一個從模仿到創新的過程。”

十年來，我國臨床試驗數量和臨床試驗研究機構數量分別增長了400%和260%。在親歷者看來，“722”是一次清理門戶的過程，也是行業發展轉折的開始，此后研究者和藥企的素質都大大提高。

而在這個過程中，GCP的原則已經深入人心，成為一種行業守則。從業者感覺到，一般開展大臨床項目的醫院，GCP理念已經實踐得相當不錯。而監管部門的有力監督，又保證了這種守則能夠持續。

我國臨床數據質量的提升也得到了國際認可。

2024年3月，中國醫學科學院腫瘤醫院在國際期刊

Cancer Communications

此外，國內多家CRO機構出海，海外業務接近50%，也可以從一個側面說明國外行業對于我國臨床試驗機構水平的認可。

從業者認為，如果說國外對于我國臨床數據還有質疑，那就是對臨床試驗設計科學性的質疑，而非對臨床數據質量的質疑。比如2022年某藥企的PD-1出海美國受挫，就有FDA認為該藥物的臨床試驗中人群多樣性不足的因素。

將指針撥到2024年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112，由康方生物主持的中國三期臨床結果，被FDA批準作為該藥物國際多中心試驗的一部分，足以說明國外監管機構對于我國臨床數據質量的認可。

2023年開始，隨著資本環境的冷卻，BD出海成為我國創新藥行業的主流。2024年，我國對外授權交易金額達571億美元，而今年上半年這個數字已經超過500億美元，成交項目接近100個。這些成就，也都建立在國外大藥企對我國臨床數據質量有著基本信任的基礎上。

下行周期的堅持和期盼

業內人士認為，如今在臨床研究行業，數據造假已經不是大家最擔憂的問題。相反，在行業發展的過程中，一些大研究機構、大PI（主要研究者）樹立了起來，造成的資源過度集中問題，反而有可能會對臨床試驗的質量造成影響。

“大PI承接項目太多，一年幾十個，分配到每個項目的精力就會很小。”業內人士稱，一些地方的醫療機構臨床試驗質量同樣不錯，但為了在審評和國際大會等場合尋求更好的背書，藥企還是會盡量去尋求頭部的知名機構。

這不利于我國臨研行業的均衡發展，也會給臨床數據質量帶來風險。

2023年，中國臨床腫瘤學會副理事長秦叔逵公開指出，一些醫生不做臨床研究，全部交給CRA和CRC，醫院一年要接400-500個臨床項目，“藥監局已經對此頭痛了”。

當年，因為臨床數據收集過程不夠規范，在國內某臨床中心，一名CRC（臨床協調員）使用SI（助理研究者）的賬號密碼登錄系統發藥時，將4mg的地塞米松誤寫成40mg，導致一系列嚴重后果，曾在臨研行業引起震動。

也是在2023年，創新藥行業正式進入下行周期，臨床試驗項目減少，CRO機構打價格戰，“項目虧損也要接，不接就沒有現金流了”；臨床從業者降薪、被裁員、頻繁跳槽，隨著行業一起，進入一個“不好過”的時期。

當藥企BD出海成為主流，CRO也到海外尋找訂單，一些臨研行業過去的短板也被暴露出來：一部分企業海外臨床試驗運營經驗能力不足，無法滿足合作方對于海外數據的要求。

“有一些人才缺口，但是也不會那么多了，畢竟有實力去做這些事的企業也比較少。”一位從業坦承，在裁員大潮中，留下來的人壓力也比較大，“一個人要做以前幾個人干的活”，在質量把控上就要格外小心。

李寧則公開稱，我國臨床研究機構的國際化水平和臨床試驗的執行質量仍有提升空間，“臨床試驗的第一性原則是產生高質量的證據，設計、執行和結果披露都必須以科學性和高質量為核心。”

經驗和能力的積累，需要資金和項目的支撐。去年下半年開始，從A股到港股，我國創新藥二級市場開始轉暖。但暖意似乎還未完全傳導到一級市場乃至產業端，“今年半年過去了不少CRO公司一個大單沒開”。

經歷過一個野蠻生長、無序擴張的時代，即便回暖，一級投資方也會更加謹慎地選擇投資的對象。資源將會更加集中，過去臨研行業繁盛的、高薪的時代很可能一去不返。

但他們沒有想過再回去那個拿造假數據自欺欺人、劣幣驅逐良幣的時代。當“熬過去”成為行業的主旋律，在等待的過程中，質量將繼續成為他們的共識和原則。這是對過去十年中國創新藥發展成果的一種守護，也是未來行業將繼續向上走的基礎。

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韋曉寧：MoriW1995

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