科學(xué)通報 | 浙江工業(yè)大學(xué)薛亞平、程峰課題組評述酶定向進(jìn)化技術(shù)突破單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)瓶頸研究進(jìn)展

近日，浙江工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院薛亞平、程峰教授課題組在《科學(xué)通報》發(fā)表題為“酶定向進(jìn)化技術(shù)在單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)中的研究進(jìn)展”的評述文章，系統(tǒng)闡釋了第二代智能定向進(jìn)化技術(shù)在優(yōu)化單細(xì)胞蛋白（single cell protein, SCP）中的策略，為構(gòu)建可持續(xù)蛋白供應(yīng)鏈的關(guān)鍵技術(shù)提供新視角。

在全球人口增長和資源環(huán)境壓力加劇的背景下，蛋白質(zhì)供需矛盾日益突出。傳統(tǒng)畜牧業(yè)依賴大量土地、水資源與飼料糧，不僅加劇生態(tài)壓力，也難以滿足未來蛋白質(zhì)需求。如何尋找高效、可持續(xù)的新型蛋白成為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的焦點。單細(xì)胞蛋白憑借其生產(chǎn)效率高、底物來源多樣、營養(yǎng)價值優(yōu)良等優(yōu)勢，被認(rèn)為是緩解全球蛋白危機(jī)的有效途徑。定向進(jìn)化技術(shù)驅(qū)動單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)（圖1）：利用細(xì)菌、真菌、酵母或微藻等微生物，能夠?qū)⒛举|(zhì)纖維素、甲醇、天然氣甚至工業(yè)副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為高價值的蛋白產(chǎn)品，這種生產(chǎn)方式不僅減少了對傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)的依賴，還為廢棄物利用提供了可能。單細(xì)胞蛋白要實現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，仍面臨復(fù)雜底物利用率低、菌株穩(wěn)定性不足以及營養(yǎng)組成有待改善等瓶頸。如何突破這些限制，成為推動產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的關(guān)鍵所在。

酶定向進(jìn)化技術(shù)為解決這些問題提供了突破口。通過模擬自然選擇，科學(xué)家可以在實驗室中對關(guān)鍵酶分子進(jìn)行連續(xù)改造，使其在活性、穩(wěn)定性和特異性等方面不斷優(yōu)化。早期定向進(jìn)化依賴隨機(jī)突變和大規(guī)模篩選，雖然取得了一些成功，但過程漫長、效率有限。隨著研究深入，第二代定向進(jìn)化方法逐漸興起，它們結(jié)合計算模擬與高通量篩選技術(shù)，使突變更加有針對性，大幅提高了進(jìn)化的成功率。在此基礎(chǔ)上，機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的引入進(jìn)一步改變了研究范式。通過對已有數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)，算法能夠預(yù)測潛在有益的氨基酸替換，大幅減少實驗量，縮短研發(fā)周期。同時，計算機(jī)輔助蛋白質(zhì)設(shè)計通過結(jié)構(gòu)建模與能量計算，幫助研究者在虛擬空間中篩選更優(yōu)候選，從而讓優(yōu)化過程從傳統(tǒng)的“盲目探索”轉(zhuǎn)向了“預(yù)測驅(qū)動”。這種轉(zhuǎn)變標(biāo)志著酶定向進(jìn)化正由經(jīng)驗依賴走向智能化，成為推動單細(xì)胞蛋白發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)。

圖1 定向進(jìn)化技術(shù)驅(qū)動單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)

隨著定向進(jìn)化不斷與合成生物學(xué)融合，單細(xì)胞蛋白的前景更加廣闊。融合技術(shù)不僅關(guān)注單個酶的優(yōu)化，還能在系統(tǒng)層面對微生物代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行整體設(shè)計和改造，使底物轉(zhuǎn)化效率與產(chǎn)物合成速率同時提升。通過對自動化實驗平臺和高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用，使得從序列設(shè)計到功能驗證的迭代周期大幅縮短，推動了實驗室研究向工業(yè)應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)化。實踐表明，通過改造木聚糖酶、甲醇脫氫酶等關(guān)鍵酶類，微生物在利用木質(zhì)纖維素和C1化合物時的表現(xiàn)已有顯著提升；通過增強(qiáng)耐熱性和耐酸堿性，發(fā)酵過程的魯棒性得到改善；通過優(yōu)化氨基酸合成路徑，單細(xì)胞蛋白的營養(yǎng)組成也日趨完善。這些進(jìn)展使得SCP不僅在飼料領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，也逐步邁向食品、健康與醫(yī)藥等更高附加值的應(yīng)用。

可以預(yù)見，未來的單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)將不再是單一的發(fā)酵過程，而是一個由人工智能、合成生物學(xué)和數(shù)字化技術(shù)共同驅(qū)動的先進(jìn)制造體系。在這一體系中，機(jī)器學(xué)習(xí)幫助研究者更快地識別關(guān)鍵突變位點，計算機(jī)設(shè)計提供精確的結(jié)構(gòu)預(yù)測，合成生物學(xué)則在整體水平上重塑微生物工廠，而自動化與微流控平臺則保障了實驗與生產(chǎn)的高效銜接。這種多學(xué)科融合所帶來的技術(shù)升級，不僅有助于提升單細(xì)胞蛋白的產(chǎn)業(yè)競爭力，更契合全球綠色發(fā)展與循環(huán)經(jīng)濟(jì)的戰(zhàn)略需求。從飼料到食品，從水產(chǎn)養(yǎng)殖到健康產(chǎn)業(yè)，單細(xì)胞蛋白正在拓展應(yīng)用邊界，其在未來蛋白格局中的戰(zhàn)略地位也將日益凸顯。

該評述還闡釋了酶定向進(jìn)化驅(qū)動SCP產(chǎn)業(yè)化的理論框架與技術(shù)路徑。通過機(jī)器學(xué)習(xí)輔助的酶理性設(shè)計、計算-實驗閉環(huán)優(yōu)化及高通量篩選平臺的協(xié)同創(chuàng)新，可系統(tǒng)性突破三重技術(shù)瓶頸，使SCP生產(chǎn)成本顯著降低。隨著合成生物學(xué)動態(tài)調(diào)控系統(tǒng)與零廢棄工藝的深度整合，該技術(shù)將為我國生物制造領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從技術(shù)追趕到產(chǎn)業(yè)引領(lǐng)的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型提供核心支撐。

浙江工業(yè)大學(xué)程峰教授為該論文通訊作者，碩士生張顏伊為第一作者，碩士生汪路杰為第二作者。論文得到國家自然科學(xué)基金(22222811)和浙江省屬高校基本科研業(yè)務(wù)費項目(RF-C)的資助。

文章信息

張顏伊, 汪路杰, 程峰, 薛亞平. 酶定向進(jìn)化技術(shù)在單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)中的研究進(jìn)展. 科學(xué)通報, 2025.

https://doi.org/10.1360/CSB-2025-0443

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