【前沿&進展】Journal of Virology|徐州醫科大學王文世/郭虹波團隊在丁肝病毒領域取得重要進展

近日，徐州醫科大學基礎醫學院王文世教授、郭虹波教授團隊在Journal of Virology在線發表題為“Multimodal characterization of the responsiveness of eight hepatitis D virus genotype isolates to interferon-alpha treatment”的研究論文。該研究通過構建多維度體外細胞模型，系統解析了干擾素-α（IFN-α）家族對全部8種基因型丁型肝炎病毒的抗病毒效應及影響因素，為優化基于IFN-α的丁肝治療方案提供關鍵理論支撐。

丁肝病毒（HDV）與乙肝病毒（HBV）共感染是目前已知最嚴重的慢性病毒性肝炎，可顯著加速肝纖維化、肝硬化和肝癌的進展。目前，全球約有1200萬-7200萬慢性HDV感染者，然而臨床治療手段極為有限。IFN-α2a是過去數十年臨床中唯一推薦應用的治療藥物，但僅對部分患者有效。值得注意的是，人體內已發現10余種IFN-α亞型，不同亞型對病毒的抑制活性存在顯著差異；同時HDV已發現8種基因型，各基因型在地理分布、復制能力及致病性上截然不同。然而目前尚未明確不同IFN-α亞型對8種HDV基因型的抗病毒效果及關鍵影響因素，這極大限制了 基于IFN-α的抗丁肝治療方案的優化。

針對這一關鍵科學問題，團隊構建了“ 新發感染-細胞分裂-靜息細胞”三種體外模型，全面模擬HDV的三種主要生存狀態，系統評估了IFN-α2a及其他IFN-α亞型的抗HDV活性：

新發感染與細胞分裂階段：在HDV新發感染和細胞分裂介導的病毒擴散階段，IFN-α2a對8種HDV基因型均表現出劑量依賴性抑制作用，但抑制效率存在顯著基因型差異。其中，HDV-2、HDV-8、HDV-5對IFN-α2a最為敏感，而HDV-1、HDV-6敏感性最低，這與臨床觀察到的“HDV-5患者IFN-α2a治療預后優于HDV-1患者”等現象高度吻合，為臨床基因型導向的治療方案提供了實驗依據。

靜息細胞中HDV展現“耐藥特性”：當HDV處于靜息肝細胞（非分裂狀態肝細胞）中時，IFN-α2a無法有效抑制病毒復制，即使使用TLR7/8激動劑激活外周血單個核細胞（PBMCs）產生的“干擾素-細胞因子混合物”（模擬體內天然免疫應答），也難以抑制病毒復制。這一發現為解釋HDV慢性持續感染和治療后復發提供了新的理論視角，也提示針對靜息細胞中HDV的藥物研發是未來根治HDV的關鍵方向。

ADAR1 p150是調控IFN-α抗HDV效果的關鍵效應分子：進一步機制研究發現，宿主蛋白ADAR1（RNA腺苷脫氨酶1）的兩個亞型中，ADAR1 p110和p150均能通過促進病毒L-HDAg蛋白生成，從而抑制HDV復制，發揮抗病毒作用。但僅IFN-α誘導產生的ADAR1 p150能在新發感染和細胞分裂階段“增強IFN-α的抗HDV效果”，而在靜息細胞中無此作用。這一發現明確了ADAR1 p150是IFN-α抗HDV的關鍵效應分子。

IFN-α家族對HDV 1-8型的抗病毒效應：通過對12種IFN-α亞型的抗HDV活性篩選，團隊發現IFN-α10、IFN-α14與臨床常用的IFN-α2a的抗HDV效果最強，其抑制HDV的效率是IFN-α1、IFN-α7等弱活性亞型的100倍以上。機制上，這三種強抗病毒活性亞型能更高效激活JAK-STAT信號通路，誘導更高水平的抗病毒干擾素刺激基因（ISGs）表達。更重要的是，IFN-α10、IFN-α14與HDV進入抑制劑Bulevirtide聯合使用時，展現出顯著的協同抑制效應，為開發“高效低毒”的聯合治療方案提供了潛在選擇。

Figure：Determination of the synergistic effect in combination between IFN-α subtypes and BLV

該研究利用構建的多細胞模型體系揭示了IFN-α亞型對8種HDV基因型的抗病毒活性差異，明確了參與覺得IFN-α抗HDV效果的多重關鍵因素（包括HDV基因型、ADAR1 p150的水平、IFN-α亞型以及HDV不同的生存策略），為優化基于IFN-α的臨床治療方案提供了多維度參考。

徐州醫科大學基礎醫學院講師丁奕博、博士研究生李球棣為論文共同第一作者，王文世教授、郭虹波教授為論文共同通訊作者。同時特別感謝德國海德堡大學醫院Stephan Urban教授、南方科技大學張振鋒教授、上海市公共衛生臨床中心李鋒研究員等參與本項研究，為本研究的完成提供大力支持。該研究得到國家自然科學基金、江蘇省衛健委重點項目等基金資助。