《自然》雙重磅：CAR-T療法再升級！有望讓抗癌更強、更持久

在癌癥治療領域，CAR-T細胞療法的出現具有里程碑式的意義。它通過提取患者自身的T細胞，為其裝備上能夠精準識別癌細胞的“嵌合抗原受體”（CAR），從而讓T細胞獲得全新能力。這些經過改造的T細胞回輸到患者體內后，能靶向追蹤并摧毀癌細胞。

在治療某些既往無法治愈的血液腫瘤方面，CAR-T療法已經取得了較大突破。但在實體瘤治療中，CAR-T療法的效果則會大打折扣。一個核心原因是，T細胞在復雜的腫瘤微環境容易過早耗竭和增殖衰退，這導致CAR-T療法無法持久發揮作用。

本周，兩項發表于《自然》雜志的新研究，不約而同地利用CRISPR編輯技術，揭示了提升CAR-T療法治療效果的新路徑。在其中一項研究中，來自奧地利的研究團隊研發了一種全新的CAR-T細胞篩選平臺CELLFIE。該平臺能并行測試所有人類基因的敲除效果，并評估哪些基因的缺失能使CAR-T細胞更健康、更持久。

研究者指出，與歷經數百萬年進化的天然T細胞不同，CAR-T細胞是直接在基因上被賦予了新的功能，這種功能并未經過長時間進化和適應。因此，在天然免疫中發揮重要作用的基因，反而有可能會削弱CAR-T細胞的功能。

研究人員利用 CELLFIE 技術，設計并測試了數千個CAR-T細胞基因敲除方案，并驗證了多個基因敲除方案對CAR-T細胞的增強作用。他們發現

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引人注目的是，研究人員發現了基因組合的協同效應。他們找到了兩個具有互補特性的基因敲除靶點——同時敲除

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由麻省總醫院和博德研究所領導的另一項研究，同樣采用了CRISPR篩選策略。但他們更加聚焦在135個候選基因上，這些基因被認為是可能影響T細胞功能、存活、增殖和分化的關鍵調控因子。

研究者首先將經過CRISPR技術編輯的CAR-T細胞與多發性骨髓瘤癌細胞一起培養。這一階段主要評估哪些基因修飾會影響CAR-T細胞的初始激活、短期殺傷能力和在簡單環境中的適應性。隨后，研究人員將經過第一輪篩選的CAR-T細胞收集起來，移植到患有多發性骨髓瘤的小鼠模型中，并持續追蹤這些細胞長達21天的動態變化。這一階段旨在發現哪些基因能賦予CAR-T細胞持久性以及持續的抗腫瘤能力。

結果顯示，同一個基因修飾可能在培養皿與小鼠體內展示出完全不同的結果：有些基因只在體外培養中顯示出影響，但在體內模型中作用不大。這說明培養皿中的優勢未必能轉化為現實中的戰斗力；另一些基因則表現出更復雜的時間動態，例如它們可能促進CAR-T細胞在腫瘤部位的早期擴增，但卻無法幫助它們建立長期“記憶”或持久性，導致后繼乏力。

在眾多候選基因中，

CDKN1B

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兩項新研究不僅找到了提升CAR-T細胞功能的全新靶點，更提出了系統化增強細胞免疫療法的通用方法。未來，研究者有望像升級軟件一樣對CAR-T細胞進行“精準編程”，賦予它們更強的持久性、更低的副作用，幫助攻克血液腫瘤之外的其他腫瘤類型。

參考資料：

[1] Datlinger, P., Pankevich, E.V., Arnold, C.D. et al. Systematic discovery of CRISPR-boosted CAR T cell immunotherapies. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09507-9

[2] Knudsen, N.H., Escobar, G., Korell, F. et al. In vivo CRISPR screens identify modifiers of CAR T cell function in myeloma. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09489-8

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