關注！結直腸癌治療新方向！

結直腸癌（CRC）是全球高發且致死率第二的惡性腫瘤。研究發現，腫瘤內微生物群（包括細菌、真菌和病毒）與腫瘤微環境（TME）形成復雜互動，影響癌癥的發生、進展及治療反應。Fusobacterium nucleatum 和產毒素的 E. coli 可通過DNA損傷和免疫抑制促進癌變，而Akkermansia muciniphila可增強抗腫瘤免疫。腫瘤不再被視為無菌環境，而是宿主與微生物共演化的生態系統。

2025年6月，Ageing Research Reviews雜志發表綜述系統地揭示了瘤內微生物群的復雜性。從瘤內菌起源的證據，從粘膜易位到共同轉移以及它們在腫瘤內的空間分布，與免疫細胞和基質細胞的相互作用，最后探索治療創新，包括針對微生物群的納米療法和旨在增強免疫療法的微生物群落。這些見解強調了將微生物組科學融入腫瘤學的緊迫性，為利用微生物依賴性進行癌癥診斷、治療和預防提供了路線圖。

一．瘤內微生物群的起源和多樣性

腫瘤內微生物的來源尚未完全明確，主要有四種假說。① 黏膜屏障穿透：腸道通透性增加（如短鏈脂肪酸減少）可導致微生物跨越屏障進入循環，并在富營養、低氧的腫瘤微環境中定植。② 鄰近組織遷移： CRC及其他腫瘤中，腫瘤與鄰近組織（NAT）微生物組成相似，提示NAT可能作為微生物儲庫。③ 血源性傳播：血液中的微量細菌可在免疫逃逸的腫瘤區被捕獲并繁殖，尤其在壞死、缺氧區域。④ 與腫瘤共轉移：部分細菌可隨腫瘤細胞遷移至遠處轉移灶，并保持與原發灶相似的群落結構。總體來看，這些機制揭示了腫瘤微生物的多重來源，但其免疫逃逸與定植穩定性仍需深入研究。

CRC瘤內微生物具有顯著多樣性與功能異質性。Fusobacterium nucleatum與Bacteroides fragilis是其核心菌群，前者通過黏附蛋白激活炎癥與免疫抑制通路，后者分泌毒素誘導DNA損傷和癌基因表達。微生物在腫瘤中的分布具有空間特異性，常聚集于侵襲邊緣或免疫抑制區，并隨腫瘤分期而演化：早期以致炎和致突變菌為主，晚期富含促轉移菌。不同發病年齡的CRC亦呈特征性菌群差異。這些微生物通過代謝物調控信號通路（如Wnt/β-catenin、NF-κB）及免疫反應，影響腫瘤進展與免疫治療反應，具有重要生物標志與治療潛力。

二． 瘤內微生物群與免疫細胞之間的對話

調控腫瘤細胞代謝：腫瘤內微生物通過調控代謝途徑深刻影響腫瘤進程。Akkermansia muciniphila 可降低乳酸水平、重塑糖酵解與谷氨酰胺代謝，從而改善抗腫瘤微環境；相反，Fusobacterium nucleatum 通過激活自噬-GLUT1通路促進乳酸積累與腫瘤生長。微生物代謝產物如丁酸可調控組蛋白乙酰化并誘導M2巨噬細胞極化，促進轉移。

影響T細胞功能：Fusobacterium nucleatum 通過其Fap2蛋白結合TIGIT抑制CD4?、CD8? T 細胞活性；Bacteroides fragilis 分泌BFT破壞上皮屏障并誘導IL-6、IL-1β、TGF-β等促炎因子，促進Th17和Treg分化；短鏈脂肪酸（SCFAs）則增強CD8?T細胞活化并提高免疫檢查點治療效應。此外，Parvimonas micra 可促進Th17浸潤并引發局部炎癥反應。

調控NK細胞活性：Fusobacterium nucleatum 通過Fap2與TIGIT結合抑制NK細胞殺傷，通過FadA激活NF-κB與IL-6加劇炎癥。相反，益生菌Lacticaseibacillus rhamnosus 可通過TLR–MAPK–NF-κB通路增強NK細胞活化與細胞毒性，并促進樹突狀細胞和CD8?T細胞反應，整體上提升抗腫瘤免疫效應。

調控腫瘤相關中性粒細胞（TANs）促或抑瘤的雙重作用：Helicobacter hepaticus 促進中性粒細胞分泌NO和TNF-α以加速腫瘤進展，而Fusobacterium nucleatum 可激活TLR4–ROS與NOD1/2通路誘導NET形成，促進上皮–間質轉化和轉移。相反，C5a、LTB4及ROS等介導的中性粒細胞活化可增強抗腫瘤清除效應。

調控腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）M1或M2極化：Fusobacterium 菌群可通過激活TLR4–IL6/pSTAT3/c-MYC通路誘導M2型極化，促進CRC進展。相反，清除瘤內微生物可增強 T 細胞活性、促進M1型分化并減弱免疫抑制，顯示微生物在重塑TME中的關鍵作用。

三． 瘤內微生物群與非免疫細胞之間的對話

上皮細胞：在生理條件下，上皮細胞具有抗腫瘤活性，能夠通過調節細胞骨架蛋白消除致癌轉化細胞，結直腸癌上皮細胞在微生物作用下失去抑瘤能力。攜帶 pks 基因的 E. coli 產生毒素 colibactin，誘導DNA雙鏈斷裂；Bacteroides fragilis 毒素和 Peptostreptococcus anaerobius 通過TLR2/4通路增加ROS生成并促代謝重編程；此外，微生物還能激活Wnt/β-catenin通路，促進細胞增殖與腫瘤進展。

癌相關成纖維細胞（CAFs）：CAFs可通過分泌生長因子、ECM成分及蛋白酶促進CRC增殖、侵襲和轉移，且可通過IL-1/STAT6、ITGBL1-TNFAIP3-NF-κB及STAT3信號通路被激活。腫瘤內微生物，如F. nucleatum和E. coli，通過代謝重編程、產生毒素或ROS，調控CAF及上皮細胞信號通路（如STAT3、Wnt/β-catenin），增強炎癥反應、促進腫瘤進展。細菌生物膜及群體感應分子可協調TME內代謝與免疫環境，加速惡性轉化。

四．瘤內微生物群對癌癥治療的影響

改變化療的療效和抗腫瘤藥物的耐藥性：部分微生物通過代謝藥物或激活腫瘤細胞自噬（如F. nucleatum對5-FU和奧沙利鉑）增強耐藥性；而有些微生物（如改造的沙門氏菌）可將前體藥物轉化為有效化療藥物，提高療效，表明微生物組成變化對化療反應具有雙向調控作用。

增強抗腫瘤免疫：通過激活STING通路、調控代謝物（如丁酸鹽可抑制HDAC，提升CD8? T 細胞活性）以及提供免疫原性肽段，激發腫瘤特異性 T 細胞反應，這些機制可改善免疫檢查點抑制劑療效。

抑制抗腫瘤免疫：某些腫瘤內微生物通過促炎因子激活NF-κB/STAT3通路、抑制T細胞浸潤及功能，或通過Fap2-TIGIT相互作用和Tregs活化，構建免疫抑制微環境，削弱抗腫瘤免疫反應，影響免疫檢查點抑制療效，并促進腫瘤進展。

減輕免疫治療耐藥性：瘤內微生物產生細菌肽，被腫瘤細胞通過HLA-I/II呈遞，作為新抗原激活免疫反應，從而增強抗腫瘤免疫并減輕免疫治療耐藥性。這一機制為篩選合適的微生物靶點、優化癌癥免疫治療策略。

瘤內微生物群在癌癥治療中的應用：瘤內微生物可用于癌癥治療，包括直接激活免疫反應的疫苗策略（如BCG或減毒李斯特菌疫苗）以及作為載體遞送藥物或免疫刺激物。通過靶向腫瘤微環境，這些方法增強藥物精準性和抗腫瘤效果，為癌癥治療提供新策略，并促進對腫瘤與微生物共生機制的理解。

微生物組研究與納米技術結合：功能化納米顆粒和生物材料可靶向輸送藥物或調控腫瘤相關微生物，同時增強免疫反應。工程化益生菌與納米材料結合，可實現可控治療和實時追蹤，為個性化、低毒性癌癥療法提供創新策略。

未來挑戰：目前主要挑戰包括微生物來源未明、真菌與病毒研究不足及檢測技術受限。未來應通過空間組學、多組學整合及AI分析揭示微生物與免疫細胞的互作機制，并探索以微生物為靶點的精準診療策略，為腫瘤治療開辟新方向。