3期成功，但被FDA拒絕

近日，美國FDA拒絕了Sydnexis公司旗下低劑量阿托品滴眼液SYD-101的上市申請，該藥物原本被寄予厚望，用于延緩3至14歲兒童的近視進(jìn)展，且已在歐洲獲批上市。盡管其三期臨床研究STAR達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要療效終點(diǎn)，F(xiàn)DA仍不予批準(zhǔn)。

FDA為何說“不”？

FDA在完整回復(fù)函中給出的理由十分明確：雖然支持SYD-101申報的III期STAR研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，即患者近視進(jìn)展控制在-0.75D的比例符合預(yù)期，但整體數(shù)據(jù)仍不足以充分證實(shí)低劑量阿托品對兒童近視的減緩效果。這一表述清晰地表明，F(xiàn)DA關(guān)注的核心并非藥物的安全性或生產(chǎn)工藝。實(shí)際上，在CRL中，F(xiàn)DA并未提及任何與安全性或產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的缺陷，Sydnexis公司也確認(rèn)了這一點(diǎn)。這意味著，藥物在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量把控以及使用過程中的安全性保障，均得到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。真正的問題在于，從FDA的專業(yè)視角來看，目前所呈現(xiàn)的療效證據(jù)在強(qiáng)度和說服力上有所欠缺。

深入分析FDA的考量因素，有業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，其可能對數(shù)據(jù)的全面性和長期性有著更高要求。一方面，或許需要更長期的臨床數(shù)據(jù)跟蹤。近視是一個長期發(fā)展的過程，兒童時期開始的近視可能會持續(xù)影響到成年后的視力健康。目前的研究雖然在一定時間段內(nèi)觀察到了藥物的作用，但對于藥物在更長時間跨度內(nèi)對近視進(jìn)展的持續(xù)影響，數(shù)據(jù)可能并不充分。例如，隨著時間推移，藥物的效果是否會出現(xiàn)波動，是否會產(chǎn)生一些長期的潛在影響，這些都需要更長期的研究來驗證。另一方面，更廣泛的臨床數(shù)據(jù)也至關(guān)重要。不同地區(qū)、不同種族、不同生活環(huán)境下的兒童，其近視發(fā)展的機(jī)制和速度可能存在差異。研究是否涵蓋了足夠廣泛的兒童群體，以確保藥物在各種情況下都能展現(xiàn)出穩(wěn)定的療效，這可能是FDA存疑的地方。

此外，F(xiàn)DA可能對研究終點(diǎn)的臨床意義存在疑問。雖然STAR研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，但這個終點(diǎn)在實(shí)際臨床應(yīng)用中，是否能夠真正反映藥物對兒童近視控制的顯著效果，是否能切實(shí)改變兒童近視發(fā)展的進(jìn)程，從而降低近視帶來的各種風(fēng)險，如高度近視引發(fā)的視網(wǎng)膜病變、青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，這些都是FDA在評估藥物有效性時需要深入思考的問題。如果研究終點(diǎn)僅僅是一個數(shù)字上的達(dá)標(biāo)，而無法與臨床實(shí)際的獲益建立緊密聯(lián)系，那么這樣的研究結(jié)果顯然難以讓FDA信服。

雖然被FDA拒絕，但SYD-101已在歐盟和日本獲批。參天制藥于2021年通過與Sydnexis達(dá)成的許可協(xié)議，獲得了該阿托品制劑（代號SYD-101）在歐盟、中東和非洲的商業(yè)化權(quán)利。2025年6月，歐盟委員會批準(zhǔn)了參天制藥（Santen Pharmaceutical）的低劑量阿托品滴眼液Ryjunea的上市許可。此前，參天制藥0.025%濃度的同系列產(chǎn)品已在日本獲批，并于今年4月以Ryjusea Mini為名上市，同樣用于延緩近視進(jìn)展。

多個藥品已進(jìn)入臨床試驗階段或獲批

2024年3月，沈陽興齊眼藥股份有限公司（以下簡稱“興齊眼藥”）生產(chǎn)的0.01%硫酸阿托品滴眼液獲批上市，用于延緩兒童青少年近視的進(jìn)展。目前，國內(nèi)尚無近視相關(guān)適應(yīng)證的同類產(chǎn)品上市。此外，兆科眼科和恒瑞醫(yī)藥的同類產(chǎn)品已提交上市申請。

以下是一些正在進(jìn)行的臨床試驗：

• 2023年10月，Vyluma發(fā)布了其CHAMP（兒童阿托品治療近視進(jìn)展）三期臨床的結(jié)果，該研究測試了其低劑量阿托品溶液NVK002的療效。NVK002的新藥申請目前正在接受FDA的審查，F(xiàn)DA 已指定NVK002 PDUFA目標(biāo)日期為 2024 年 1 月 31 日。

• 2022年5月，ENTOD INTERNATIONAL獲得了印度藥品總監(jiān)（DCGI）的批準(zhǔn)，可在印度范圍內(nèi)進(jìn)行其用于治療眼部問題的0.05%阿托品眼藥水的三期臨床試驗。

• 歐康維視（全球多中心）、齊魯制藥等等國內(nèi)眾多藥企也在紛紛開展三期臨床。

這些發(fā)展和臨床試驗數(shù)量的增加預(yù)計將推動全球低濃度阿托品市場在預(yù)測期內(nèi)的增長。

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