首次亮相的這款肺癌新藥即將打破這一突變“無藥可用”的局面！

作者：seacat

2025年世界肺癌大會（WCLC 2025）報道了KRAS突變的最新進展，包括二代KRAS G12C抑制劑Olomorasib聯合免疫治療+/-化療用于初治患者的客觀緩解率超60%，同時安全性較好，沒有嚴重的肝毒性；國產KARS G12D抑制劑GFH375用于經治患者的客觀緩解率達57.7%，600 mg劑量組的客觀緩解率達68.8%，停藥率低至4.2%。

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Olomorasib聯合K藥，

無化療緩解率仍高達73%

WCLC 2025報道了二代KRAS G12C抑制劑Olomorasib聯合K藥（帕博利珠單抗，抗PD-1）用于KRAS G12C突變非小細胞肺癌一線治療的最新數據。

研究納入85例患者，63% 的患者 PD-L1 ≥50%，21% 的患者 PD-L1 1-49%，16% 的患者 PD-L1 <1%。入組患者隨機1:1接受50 或 100 mg劑量，每天兩次的Olomorasib。

研究數據顯示，在總體患者中客觀緩解率（ORR）達73%，其中PD-L1≥50%的患者ORR達78%。而在PD-L1 1-49%和PD-L1<1%的患者中均有完全緩解病例。

緩解時間持久，目前中位緩解持續時間（DOR）和中位無進展生存期（PFS）均未達到。

圖一 Olomorasib聯合K藥一線治療的療效，留意PD-L1 1-49%和PD-L1<1%的患者也有很多腫瘤顯著縮小

安全性方面，常見不良反應包括腹瀉、肝酶升高（ALT/AST）、惡心、疲勞、嘔吐、瘙癢和食欲下降，詳見圖二。

肝酶升高多數為≥3級，中位發病時間為61天，持續時間為7天，經過藥物劑量調整和激素治療后所有≥3級肝酶升高均恢復至1級或正常。肝酶升高未見并發的臨床癥狀。

值得注意的是治療相關的間質性肺病（ILD）有2例，發生率為2.4%，其中1例為3級，1例為4級，屬于比較重度，需要重視。

圖二 Olomorasib聯合K藥一線治療的安全性匯總

圖三 Olomorasib聯合K藥導致的肝酶升高發病情況

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Olomorasib聯合K藥+化療，

緩解率達61%

WCLC 2025報告了LOXO-RAS-20001（I期研究）和SUNRAY-01（III期研究）中的安全性導入部分，接受Olomorasib聯合化學免疫療法進行一線治療的KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者的綜合分析結果。

共有77例患者接受了Olomorasib聯合化學免疫治療，其中 PD-L1＜1%的患者占33.8%，PD-L1 1-49%的占40.3%，PD-L1≥50%的占23.4%（2.6%未知）。

總體患者的ORR為61%，其中PD-L1<1%的患者ORR為50%，PD-L1 1-49%的患者ORR為68%，PD-L1≥50%的患者ORR為67%。

中位起效時間為1.4個月，64%的患者治療持續時間不低于6個月，不管PD-L1表達高低，均有治療時間超過6個月的病例。

圖四 Olomorasib聯合K藥+化療一線治療的腫瘤緩解情況

常見不良反應，包括惡心、嘔吐、肝酶升高、骨髓抑制等，詳見圖五。通過劑量調整和/或激素治療，血液學毒性和肝酶升高總體可控。

有兩種不良反應需要注意，肺炎/間質性肺病發生率為10.4%，3級發生率為2.6%，其余為2級；全血細胞減少癥有2例，發生率為2.6%，其中1例為3級，1例為4級，全血細胞減少是指外周血中紅細胞、白細胞、血小板同時減少。

圖五 Olomorasib聯合K藥+化療一線治療的安全性匯總

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GFH375治療KRAS G12D 突變非小細胞肺癌緩解率達57.7%

KRAS G12D突變是人類癌癥中最常見的致癌驅動因子之一，約4%的非小細胞肺癌患者攜帶該突變，且與較差預后相關。目前尚無針對KRAS G12D的靶向療法獲批。

GFH375為我國勁方醫藥自主研發的KRAS G12D抑制劑，目前已被美國食品和藥品監督管理局（FDA）授予快速通道認定，用于KRAS G12D突變局部晚期或轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的一線及后線治療。GFH375于2024年6月在國內臨床獲批，目前已在國內進入II期研究。

WCLC 2025大會報告了28例經治的KRAS G12D突變非小細胞肺癌患者接受GFH375治療的最新數據。其中22例患者有基線PD-L1 TPS記錄：TPS<1%、1%-49%和≥50%者分別占59.1%（13例）、36.4%（8例）和0%。所有患者基線時均存在轉移灶，64.3%（18/28）接受過≥2線全身性治療，96.4%（27/28）曾接受抗PD-1/PD-L1治療。

在26例療效可評估患者中，ORR為57.7%，疾病控制率（DCR）為88.5%。600 mg每日一次劑量組的ORR為68.8%，DCR為93.8%。

5例基線存在腦轉移的患者中，2例達到部分緩解。

中位起效時間為6.3周，目前大部分患者仍在繼續接受治療，中位治療時間為15.1周。

圖六 GFH375治療經治KRAS G12D非小細胞肺癌的療效數據

在18例進行了基線ctDNA檢測的患者中，9例檢出KRAS G12D突變，共存突變基因包括KEAP1（33.3%，6/18）、STK11（33.3%，6/18）、TP53（27.8%，5/18）和PIK3CA（11.1%，2/18）。共存突變對客觀緩解率沒有明顯的影響。

圖七 共存突變與GFH375的ORR m為突變型，wt為野生型

最常見的治療相關不良事件（TRAE）（發生率≥20%）包括腹瀉、嘔吐、惡心、貧血、食欲下降、中性粒細胞計數下降、白細胞計數下降、天冬氨酸氨基轉移酶升高、乏力、低蛋白血癥和丙氨酸氨基轉移酶升高，以1-2級為主。治療相關3/4級AE和嚴重不良事件（SAE）發生率分別為27.5%（39/142）和7.7%（11/142）。11例患者（7.7%）因TRAE減量，6例（4.2%）停藥，無治療相關死亡事件。

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總結

對于KRAS G12C突變的一線治療，目前的發展趨勢是靶向聯合治療，有靶向聯合免疫，靶向聯合靶向。Olomorasib交出了靶向聯合免疫的初步答卷，緩解率較高，且PD-L1低表達仍有很好的療效，肝毒性可控，不過需要注意肺炎。此外Olomorasib聯合單藥免疫的緩解率似乎不比聯合免疫+化療低，未來能否去化療呢？有待研究驗證。

對于KRAS G12D突變，靶向治療已經近在眼前，GFH375展現了較高的緩解率和較低的毒性，期待能快速上市，解患者燃眉之急。

參考文獻

1、M.L. Johnson, et al. Efficacy and Safety of 1L Olomorasib Plus Pembrolizumab in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. 2025 WCLC Abstract MA02.06.

2、M.V. Negrao, et al. Efficacy and Safety of 1L Olomorasib + Chemoimmunotherapy in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. 2025 WCLC Abstract OA08.02.

3、Z. Li, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC Abstract MA02.07.

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