科學(xué)通報(bào) | 安徽醫(yī)科大學(xué)李維祖教授團(tuán)隊(duì)揭示HY-021068靶向KEAP1-Nrf2通路，為腦卒中治療提供新策略

一款具有神經(jīng)保護(hù)潛力的化藥新星，通過抑制鐵死亡與神經(jīng)炎癥，顯著減輕腦缺血再灌注損傷。近日，安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)科學(xué)學(xué)院藥理學(xué)教研室李維祖教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表了題為“HY-021068抑制鐵死亡減輕小鼠腦缺血再灌注損傷的作用及機(jī)制”的研究論文，揭示化藥1類新藥HY-021068通過激活Nrf2通路，顯著抑制鐵死亡和NLRP3炎癥小體活化，從而有效緩解小鼠腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI）。該研究為多機(jī)制聯(lián)合治療腦卒中提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和候選藥物。

背景介紹

腦卒中（中風(fēng)）是全球致殘和致死的主要原因之一，其中缺血性腦卒中占比超過80%。腦缺血后再灌注過程雖可恢復(fù)血流，卻往往引發(fā)更嚴(yán)重的繼發(fā)性損傷，即腦缺血再灌注損傷（CIRI），導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)元死亡和認(rèn)知功能障礙。CIRI的機(jī)制復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激爆發(fā)、炎癥反應(yīng)失控以及多種細(xì)胞程序性死亡。近年來，鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的新型細(xì)胞死亡方式，被認(rèn)為在CIRI中扮演關(guān)鍵角色。同時(shí)，NLRP3炎癥小體的激活進(jìn)一步加劇神經(jīng)炎癥，形成惡性循環(huán)。

目前臨床上尚缺乏能夠同時(shí)干預(yù)多個(gè)病理環(huán)節(jié)的有效藥物。核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2作為機(jī)體抗氧化應(yīng)激的核心調(diào)節(jié)因子，可同時(shí)上調(diào)多種抗氧化蛋白和抗炎介質(zhì)，成為治療CIRI的理想靶點(diǎn)。因此，開發(fā)能夠高效激活Nrf2通路的藥物具有重要臨床意義。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

本研究通過構(gòu)建小鼠腦缺血再灌注模型，綜合運(yùn)用行為學(xué)測(cè)試、組織染色、分子生物學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)模擬等方法，深入探討了HY-021068的神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制。

1.神經(jīng)功能改善顯著

研究首先通過爬桿實(shí)驗(yàn)和條件性恐懼記憶實(shí)驗(yàn)評(píng)估小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和學(xué)習(xí)記憶功能。結(jié)果顯示，與模型組相比，HY-021068（25和50 mg/kg）治療顯著縮短了小鼠轉(zhuǎn)身和下桿時(shí)間，提高了恐懼記憶中的僵直百分比，說明藥物有效改善了CIRI引起的神經(jīng)功能缺損。

2.神經(jīng)元損傷明顯減輕

通過尼氏染色觀察神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)HY-021068治療顯著減少了海馬CA1、CA3及皮層區(qū)域尼氏體的丟失，并上調(diào)了突觸后標(biāo)志物PSD95的表達(dá)，表明藥物能夠維持神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)完整性和突觸功能。

3.抑制鐵死亡是關(guān)鍵機(jī)制

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CIRI后大腦皮層和海馬區(qū)域出現(xiàn)明顯的鐵沉積（普魯士藍(lán)染色陽性），鐵死亡相關(guān)蛋白TfR和SLC11A2表達(dá)上升，而GPX4和xCT表達(dá)下降。HY-021068干預(yù)后，鐵沉積減少，鐵死亡相關(guān)蛋白表達(dá)逆轉(zhuǎn)，表明抑制鐵死亡是其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的重要機(jī)制。

4.抗炎作用與抗氧化并行

研究還證實(shí)，HY-021068能劑量依賴性地抑制NLRP3炎癥小體及其下游炎癥因子IL-1β的活化，同時(shí)降低腦組織中的ROS水平。這表明其兼具抗炎和抗氧化作用。

5.作用機(jī)制：直接靶向KEAP1激活Nrf2通路

通過分子對(duì)接和細(xì)胞熱位移分析（CETSA），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HY-021068能夠直接與KEAP1蛋白結(jié)合，結(jié)合能低至-7.67 kcal/mol，并能增強(qiáng)KEAP1的熱穩(wěn)定性。這表明HY-021068可通過阻礙KEAP1介導(dǎo)的Nrf2泛素化降解，促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而上調(diào)HO-1、GPX4等下游靶基因，協(xié)同抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

綜上，本研究系統(tǒng)闡明了HY-021068通過靶向KEAP1-Nrf2通路，同步抑制氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和鐵死亡，從而減輕腦缺血再灌注損傷的機(jī)制。與陽性藥人參皂苷Rg1相比，HY-021068因其直接作用于KEAP1的特異性機(jī)制，在激活Nrf2通路和協(xié)同調(diào)控多病理環(huán)節(jié)方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。該研究不僅為腦卒中的治療提供了新的候選藥物，也驗(yàn)證了“多機(jī)制聯(lián)合干預(yù)”策略在復(fù)雜腦血管疾病治療中的重要性，為后續(xù)開發(fā)新型神經(jīng)保護(hù)劑奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)科學(xué)學(xué)院藥理學(xué)教研室李維祖教授為文章通訊作者，研究生朱幸為文章的第一作者，李衛(wèi)平教授、梁浩宇、樊嫘、李學(xué)望為文章共同作者。本研究得到了安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的技術(shù)支持，獲得了安徽省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（No KJ2020ZD14）和安徽省自然科學(xué)基金（No 2208085MH219 ）的資助。

文章信息

朱幸，梁浩宇，樊嫘，等。HY-021068抑制鐵死亡減輕小鼠腦缺血再灌注損傷的作用及機(jī)制. 科學(xué)通報(bào), 2025.

https://doi.org/10.1360/CSB-2025-0718

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