全球首個(gè)雙靶點(diǎn)藥物 4 年獲批，一文讀懂抗病毒藥物研究關(guān)鍵策略

2025 年 11 月 5 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)「奧格特韋鈉膠囊」上市。這款我國(guó)自主研發(fā)的新藥，不僅是全球首個(gè)雙靶點(diǎn)口服新冠藥，更以 4 年研發(fā)周期，刷新了抗新冠藥物的落地效率。

從這款新藥的突破，不難聯(lián)想到病毒對(duì)我們公共衛(wèi)生的持續(xù)挑戰(zhàn)，從曾引發(fā)恐慌的 SARS、MERS，到每年秋冬威脅健康的流感，病毒一次次沖擊防護(hù)防線，也讓抗病毒藥物研發(fā)始終站在我們視野焦點(diǎn)。畢竟，要打贏與病毒的持久戰(zhàn)，關(guān)鍵就在于精準(zhǔn)打斷其入侵、復(fù)制、擴(kuò)散的完整生命周期[1]。

針對(duì)流感病毒生命周期開發(fā)抗病毒藥物策略
（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1007/s00018-025-05611-1）

抗病毒藥物：精準(zhǔn)狙擊病毒的核心邏輯

而目前主流的抗病毒藥物，正是圍繞這個(gè)核心邏輯，根據(jù)作用機(jī)制和靶點(diǎn)的不同分為四大類：

1、核苷酸類似物

核心思路：通過模擬成病毒復(fù)制必需的天然核苷酸結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致病毒復(fù)制過程無法完成或產(chǎn)生錯(cuò)誤。

一旦病毒用它來合成基因組，就會(huì)使復(fù)制提前終止，或者產(chǎn)生無功能的病毒基因組，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制。比如廣譜抗病毒藥瑞德西韋（Remdesivir），它的活性代謝產(chǎn)物就能精準(zhǔn)抑制病毒的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp），阻止核糖核蛋白（RNP）合成，從源頭阻止病毒擴(kuò)散。

2、蛋白酶抑制劑

核心思路：通過與病毒特定酶的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，從而抑制其活性。

比如剛獲批的奧格特韋，既能抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶，阻斷其復(fù)制組裝，又能阻斷宿主的 CTSL 蛋白，阻斷入侵細(xì)胞的可能性；同樣，我們所熟悉的流感常用藥奧司他韋是針對(duì)流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，通過阻止病毒從感染細(xì)胞釋放，抑制病毒擴(kuò)散。

3、整合酶抑制劑

核心思路：通過阻斷病毒整合酶的活性，防止病毒 DNA 整合到宿主細(xì)胞基因組中，從而中斷病毒復(fù)制周期[2]。

以 HIV 治療為例，這類藥物能直接阻斷病毒整合酶的活性，讓 HIV 的 DNA 無法整合到人體細(xì)胞基因組，徹底打斷它的復(fù)制周期。2007 年第一個(gè)整合酶抑制劑在美國(guó)上市，自此 HIV 治療進(jìn)入整合酶抑制劑時(shí)代。

針對(duì) HIV 生命周期開發(fā)抗病毒藥物策略
（源自文獻(xiàn)：Doi: 10.3389/fmicb.2023.1133407）

4、免疫調(diào)節(jié)劑

核心思路：通過激活宿主細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)病毒感染細(xì)胞的識(shí)別和清除能力。

如干擾素，這類藥物不直接對(duì)抗病毒，而是激活人體自身的抗病毒能力，靠免疫系統(tǒng)清除被感染細(xì)胞，用人體自身的防御體系來對(duì)抗病毒入侵。

抗病毒研發(fā)：面臨的問題與解決方向

近幾年抗病毒藥物不斷取得突破，核心得益于科研技術(shù)的飛速突破。結(jié)構(gòu)生物學(xué)（如冷凍電鏡）為我們提供了結(jié)構(gòu)研究的基礎(chǔ)，可清晰解析病毒關(guān)鍵蛋白結(jié)構(gòu)，為藥物精準(zhǔn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)能幫我們快速分析病毒基因和蛋白序列，輔助預(yù)測(cè)潛在的藥物靶點(diǎn)，提高篩選效率；多組學(xué)技術(shù)則通過整合基因組、代謝組等多組學(xué)數(shù)據(jù)，幫助我們挖掘新靶點(diǎn)。這些技術(shù)讓抗病毒藥物研發(fā)更精準(zhǔn)高效，但即便如此，想要上研究的速度想要跟上病毒變異的速度，仍存在很多挑戰(zhàn)。

1、部分病毒復(fù)制機(jī)制尚未明確、靶點(diǎn)稀缺

病毒的結(jié)構(gòu)和生命周期復(fù)雜，部分病毒的復(fù)制機(jī)制尚未明確，制約了靶向藥物的開發(fā)。病毒僅編碼少數(shù)幾種蛋白質(zhì)，導(dǎo)致藥物靶點(diǎn)稀缺；而某些病毒蛋白還兼具宿主功能，靶向這類蛋白易損傷人體正常細(xì)胞，構(gòu)成藥物設(shè)計(jì)的主要難點(diǎn)。

研究人員正致力于安全靶向病毒關(guān)鍵蛋白，例如 HIV 的整合酶、RNase H 與核衣殼蛋白 7，乙型肝炎病毒的核糖核酸酶，以及流感病毒的核酸內(nèi)切酶。其中，負(fù)責(zé)核酸復(fù)制的聚合酶在多種病毒中結(jié)構(gòu)保守，成為開發(fā)廣譜抗病毒藥物的重要方向。

2、病毒突變率較高、易引發(fā)耐藥

病毒（尤其是 RNA 病毒）突變率極高，常導(dǎo)致靶向藥物失效，這在 SARS-CoV-2 的藥物研發(fā)中尤為顯著。該病毒持續(xù)變異，Omicron 變異株攜帶超過 30 個(gè)突變，傳播性與耐藥性顯著增強(qiáng)。例如，RdRp 蛋白的 S759A 和 V792I 等突變，就導(dǎo)致病毒對(duì)瑞德西韋產(chǎn)生耐藥。

開發(fā)抗耐藥抑制劑是應(yīng)對(duì)該挑戰(zhàn)的重要策略。Mpro 在冠狀病毒中高度保守，人體內(nèi)無同源物，因而是理想的抗病毒靶點(diǎn)。

3、缺乏合適的動(dòng)物模型，難以模擬臨床反應(yīng)

缺乏能夠準(zhǔn)確模擬臨床癥狀的動(dòng)物模型，也極大增加了藥物研發(fā)難度?？共《舅幬镄枰来卧诩?xì)胞、動(dòng)物和人體層面驗(yàn)證療效，但模型與人體間的差異常成為研究障礙。

不同病毒甚至同種病毒不同毒株對(duì)藥物敏感性差異大，因此建立更精準(zhǔn)的體外與動(dòng)物模型，并推進(jìn)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)至關(guān)重要。類器官技術(shù)的進(jìn)步，為構(gòu)建更貼近臨床實(shí)際的模型提供了新路徑。

面對(duì)這些關(guān)鍵問題，研究人員正加速解碼病原體的結(jié)構(gòu)和生命周期，在靶向蛋白降解、共價(jià)藥物、核酸藥物等技術(shù)的基礎(chǔ)上，義翹神州已自主開發(fā)了一系列高質(zhì)量的抗病毒藥物靶點(diǎn)，包括新冠小分子藥物靶點(diǎn) RdRp、3CLpro、NSP7、NSP8、NSP10、NSP13 (Helicase）、NSP14 (Exonuclease）、NSP16 (Methyltransferase) 等，以及猴痘、流感、RSV 和 HIV 等的關(guān)鍵靶點(diǎn)，全面支持抗病毒藥物開發(fā)。

獲取高質(zhì)量的抗病毒藥物靶點(diǎn)

年終鉅惠，狂歡開啟

內(nèi)容策劃：鄒禮平
內(nèi)容審核：周育紅

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)：

[1] Bonomini A , Mercorelli B , Loregian A .Antiviral strategies against influenza virus: an update on approved and innovative therapeutic approaches[J].Cellular & Molecular Life Sciences, 2025, 82(1).DOI:10.1007/s00018-025-05611-1.

[2] Temereanca A , Ruta S .Strategies to overcome HIV drug resistance-current and future perspectives[J].Frontiers in Microbiology, 2023, 14.DOI:10.3389/fmicb.2023.1133407.