J Clin Invest丨易旸/曹圻/楊仁東合作揭示前列腺癌中EZH2和m6A RNA甲基化交互作用新機制

m6A 是真核生物中最常見的 mRNA 化學修飾，調控蛋白翻譯效率、RNA穩定性、選擇性剪接等多種生物學功能，是促進腫瘤發生發展的關鍵表觀遺傳因子之一。在前列腺癌中，m6A 總體水平常表現為異常升高，但其來源與維持機制并不清楚。另一方面，EZH2 是經典的組蛋白甲基轉移酶，能夠催化H3K27me3修飾，長期被認為主要在染色質層面發揮作用。然而臨床與基礎研究均顯示，EZH2 在前列腺癌中高度活化，其作用遠超傳統定義。

近日，西北大學 Feinberg 醫學院易旸，曹圻和楊仁東團隊合作在Journal of Clinical Investigation在線發表題為：EZH2 crosstalk with RNA methylation promotes prostate cancer progression through modulation of m6A autoregulation pathway的研究，系統揭示了EZH2 如何通過激活 RNA m6A 自我增強回路推動前列腺癌進展。該研究闡明了 EZH2 在 RNA 表觀遺傳調控中此前未被認識的核心作用，并提出針對 EZH2 與 m6A 的聯合抑制策略可能用于前列腺癌治療。

作者首先利用 m6A ELISA、免疫熒光以及 m6A CUT&RUN 等多種互補技術，發現 EZH2 高表達能夠顯著提升前列腺癌細胞整體 m6A 水平；而酶活抑制或 PROTAC 降解 EZH2 則會導致 m6A 總體水平下降。Nanopore 納米孔RNA直接測序進一步定位了受 EZH2 調控的 m6A 特定位點，顯示其影響范圍極廣，尤其富集于參與細胞周期和翻譯調控的 mRNA 上。這一結果表明，EZH2 是維持前列腺癌 m6A 高度激活狀態的關鍵上游因子，且EZH2的酶活功能直接參與了對m6A的調控。

機制研究揭示 EZH2 并非直接編輯 m6A，而是通過重塑 m6A 調控網絡達到增強效果。EZH2 可在 前列腺癌先鋒轉錄因子FOXA1 蛋白上產生 K295me1 修飾，從而穩定 FOXA1。穩定化的 FOXA1作為轉錄因子促進YTHDF1 的轉錄。YTHDF1 是經典的 m6A 識別蛋白，能夠提高 m6A 修飾 RNA 的翻譯效率。研究進一步發現，在前列腺癌細胞中兩個重要的m6A甲基轉移酶復合物組分METTL14 與 WTAP的mRNA 3’UTR區域均帶有m6A修飾且能被YTHDF1識別。因此，YTHDF1 的升高進一步增強了 METTL14 與 WTAP 的翻譯。由此形成完整的m6A自我調控回路：EZH2 → FOXA1 → YTHDF1 → METTL14/WTAP → m6A 增強。這一機制是本研究的核心貢獻，首次從分子層面解釋了前列腺癌 m6A 異常升高的來源及穩定機制。

文章機制模型：

作者2021年發表在Nature Cell Biology的文章曾經證實了在前列腺癌中EZH2可以通過調控FBL介導的2’-O-甲基化（Nm）以一種不依賴于甲基轉移酶酶活的方式促進癌細胞蛋白翻譯效率。本文的研究提示， EZH2亦能通過和m6A交互作用以一種依賴于甲基轉移酶酶活的方式促進癌細胞翻譯。通過 RiboLace-seq，Puromycin摻入實驗和多核糖體梯度分析等多種實驗手段，作者發現 EZH2酶活抑制劑EPZ6438/GSK126可以顯著抑制前列腺癌細胞的總體翻譯水平。EZH2 酶活受到抑制后，多個關鍵癌基因（如 CCNB1、RAP1A 以及 METTL14、WTAP 本身）的翻譯效率顯著降低。這種翻譯調控效果高度依賴 YTHDF1 和 m6A 信號，進一步支持 EZH2–m6A 自我放大回路的功能性。

最后，研究團隊使用 EZH2 PROTAC 降解劑 MS8815 與 m6A 抑制劑 STM2457 進行聯合治療實驗。結果顯示：在細胞模型中，聯合抑制對 EZH2 高表達、m6A 高水平的惡性前列腺癌細胞呈顯著協同抑制作用；在 PDX 小鼠模型中，組合治療明顯減少腫瘤體積，抑制增殖，并降低與 m6A 和 EZH2 相關的信號通路活性。這些結果提示：靶向 EZH2 與 RNA m6A 的組合策略有望成為前列腺癌治療的新方向。

綜上所述，本研究從機制上提出并驗證了 EZH2 驅動 RNA m6A 自我增強的全新模型，拓展了對 EZH2 功能的認識，并加深了 RNA 表觀遺傳調控在腫瘤發生過程中的理解。此外，研究提供了雙靶點治療的實驗依據，為前列腺癌精準治療策略帶來新的可能性。

美國西北大學Feinberg 醫學院泌尿系助理教授易旸為本文的第一作者兼并列通訊作者。通訊作者還包括西北大學泌尿系曹圻講席教授和楊仁東副教授。第一作者還包括楊仁東團隊科研助理Joshua Fry和曹圻團隊博士后Chaehyun Yum（廉采玄）。加拿大不列顛哥倫比亞大學董學森教授，美國埃默里大學俞錦丹、趙長勝教授，紐約西奈山醫學院金堅教授，哈佛大學陳開富教授和西安交通大學李巖強教授為本文的發表提供了重要幫助。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/195840

制版人：十一

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