STM丨甘勇、周虎團隊提出基于非吸收型載體藥物偶聯物的新型降糖策略

2025年11月19日，中國科學院上海藥物研究所甘勇、周虎團隊在Science Translational Medicine上在線發表了以

Intestinal TGR5-targeted Carrier-Drug Conjugate Improves Glycemic Control in Mice and Pigs

TGR5作為關鍵的腸道受體參與代謝調控，因能被膽汁酸激活并促進GLP-1分泌而受到廣泛關注。然而，由于TGR5在體內多組織分布，小分子激動劑在體內廣泛暴露后易引發肝膽相關不良反應，導致多個小分子候選化合物臨床開發受阻。本研究設計了全新的TGR5激動策略——靶向腸道TGR5的非吸收型載體藥物偶聯物（TGR5-CaDC）。該載體以具有可控幾何形貌的棒狀介孔硅微粒為骨架，在其表面修飾適宜密度的內源性膽汁酸配體，使其能夠高效穿透腸道黏液、在腸腔內實現持久滯留，從而在不進入血液循環、不被機體吸收的前提下，持續激活腸道局部TGR5（圖1）。

圖1 TGR5-CaDC的結構設計

與傳統小分子或常規載體遞藥方式相比， TGR5-CaDC依托多價膽汁酸配體與非吸收載體特性，顯著增強與TGR5的親和力，促進受體在膜表面的聚集；磷酸化蛋白組學數據顯示，TGR5-CaDC具有放大下游信號的能力，可以持續驅動GLP-1分泌，形成“多價結合-受體聚集-持續信號輸出”的作用機制鏈條（圖2）。

圖2 TGR5-CaDC的作用機制

TGR5-CaDC既能提升GLP-1分泌，又能改善整體代謝狀態，在模型動物上展現了穩定的降糖活性。在DIO小鼠和db/db小鼠30天長期給藥研究中，自給藥第16天起血糖水平穩定維持在7 mmol/L以下；在巴馬豬模型中，14天給藥亦能有效控制血糖波動，使餐后血糖在90 min內恢復至基線水平。此外，TGR5-CaDC還表現出良好安全性。在小鼠30天及巴馬豬14天的長期給藥研究中，各模型動物均未出現TGR5小分子激動劑導致的膽汁蓄積、膽囊增大、肝膽不良反應等，肝腎功能及相關組織學檢查均未見異常，有效解決了傳統小分子激動劑的肝膽安全性問題（圖3）。

總體而言，TGR5-CaDC呈現了持久、安全、跨物種模型的穩健降糖效果；不僅為突破腸道TGR5小分子激動劑的成藥難題提供了可行策略，也為糖尿病的口服治療開辟了具有臨床轉化潛力的新方向。

圖3 DIO小鼠、db/db小鼠及巴馬豬的藥效與安全性評估

近年來，甘勇研究員團隊致力于藥物載體高效遞釋的物理藥劑學研究，在該領域取得了系列成果，發現了形狀和剛度等屬性影響載體體內輸運效率和釋放的規律及微觀機制。相關成果發表于Nature Nanotechnology (2024), Nature Communications (2018, 2022), Science Advances (2020), PNAS (2019, 2024) 等國際期刊，為理性化設計高效克服體內關鍵生理屏障的藥物載體提供了新思路。

上海藥物研究所甘勇研究員、周虎研究員為本文共同通訊作者，博士研究生張雅琪、博士后黃蕙和碩士研究生汪雅瑩為本文共同第一作者。該研究得到了國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金、中國科學院重點研究項目等資助，以及國家蛋白質科學中心（上海）的復合激光顯微成像系統和電鏡分析系統的幫助。

全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado5177

制版人： 十一

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