Nat Commun | NUP98-HOXA9致癌融合蛋白在相分離過程中的多尺度構象轉變

許多轉錄因子通過液-液相分離（liquid–liquid phase separation,LLPS） 形成具有轉錄調控功能的生物分子凝聚體（biomolecular condensates）。這類凝聚體的形成通常由蛋白質的內在無序區域（intrinsically disordered regions,IDRs） 介導。盡管相分離在多種細胞過程中發揮關鍵作用，但IDRs在相變過程中發生的構象變化仍缺乏系統研究。由于其結構的高度動態性與異質性，解析IDRs在相分離過程中的構象狀態面臨顯著技術挑戰。

2025年11月18日，Nature Communications 在線發表了德國美因茨大學Edward A. Lemke課題組的研究論文，題為

Differential conformational expansion of NUP98-HOXA9 oncoprotein from nanosized assemblies to

macrophases

NHA9是由染色體易位產生的致癌融合蛋白，與某些急性髓系白血病（AML） 的發生密切相關。該蛋白的N端來源于NUP98，為內在無序區域；C端則為HOXA9同源域，負責DNA結合。近年研究表明，NHA9可在細胞核內通過相分離形成轉錄凝聚體，進而改變染色質結構與基因表達模式。

為解析NHA9 IDR在單體及納米團簇狀態下的構象，研究團隊采用單分子熒光能量共振轉移（smFRET） 技術。結果顯示，隨著蛋白濃度升高，NHA9可自組裝形成納米尺度的團簇，且其IDR隨團簇尺寸增大逐漸由緊縮狀態轉為伸展構象。進一步通過粗粒化分子動力學模擬發現，這些納米團簇具有類似膠束的結構特征：疏水的N端IDR聚集于團簇內部，而親水的DNA結合結構域（HOXA9）則分布于表面。

為探究生理環境下轉錄凝聚體中的構象狀態，研究人員利用基因密碼子擴展技術對細胞內NHA9凝聚體進行位點特異性標記，并運用熒光壽命成像顯微鏡（FLIM） 分析其構象特征。結果表明，在細胞內形成的轉錄凝聚體中，NHA9的IDR進一步伸展，呈現出比納米團簇更開放的構象。進一步比較發現，細胞內凝聚體與體外重構的NHA9凝聚體在構象特征上高度一致。

IDRs通常被認為是驅動相分離形成凝聚體的關鍵結構單元。NHA9在從單體到納米團簇、再到宏觀凝聚體的轉變過程中，其IDR逐漸伸展，暗示其相互作用模式由以分子內相互作用為主逐漸轉向以分子間相互作用為主。這一構象變化的揭示，為深入理解生物分子凝聚體的形成機制與調控功能提供了重要的分子層面見解。

該研究由德國美因茨大學博士后研究員阮浩博士為第一作者，Rodrigo F. Dillenburg（馬克斯·普朗克高分子研究所）為共同第一作者；Edward A. Lemke教授（美因茨大學生物化學系）與Martin Girard博士（馬克斯·普朗克高分子研究所）為共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66327-1

制版人： 十一

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