上海
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一種與年齡高度相關的神經退行性疾病,目前臨床尚無根治AD的有效手段。年齡是AD最主要的危險因素，衰老過程中出現的大腦慢性炎癥、活性氧累積及突觸損傷等病理變化均可促進AD發生發展。因此，同時靶向衰老機制與AD發病機制的治療策略展現出巨大臨床潛力。然而，衰老及AD病理機制的復雜性，加上傳統藥物研發模式的高成本與長周期特性，嚴重阻礙了抗AD及抗衰老藥物的開發。如何高效發現同時干預衰老進程與AD病理的候選藥物，是當前神經退行性疾病研究領域的重大科學挑戰。
近年來，人工智能（Artificial intelligence，AI）在醫學研究領域取得顯著進展。憑借其強大的數據處理與精準模式識別能力，AI正逐步革新傳統研究范式，并已應用于AD的早期診斷、病理機制解析及藥物開發等關鍵環節，為突破AD藥物研發困境提供有力技術支持。利用AI技術構建抗衰老及抗AD藥物預測模型，實現候選藥物的高效篩選與機制闡明，將為攻克AD研發難題創造新契機。
近日，中國藥科大學王廣基/李昔諾團隊聯合英國諾丁漢大學朱哲英團隊在Science Advances在線發表了題為
AI-Driven Discovery of Dual Anti-Aging and Anti-AD Therapeutics via PROTAC Target Deconvolution of a Super-Enhancer-Regulated Axis的最新研究成果。 研究團隊提出多學科交叉協同的藥物研發新思路，將AI預測模型、多組學數據挖掘、現代生物學及系統藥理學深度結合，貫穿藥物篩選、靶點識別與作用機制解析各關鍵環節，顯著縮短了候選分子發現與驗證周期，創立了一套可復制、可推廣的“老藥新用”、“老藥新靶標挖掘”研發范式，為破除當前抗AD藥物研發瓶頸提出了創新性的解決方案。
研究人員首先構建了PTD-DEP (Pathway and Transcriptome-Driven Drug Efficacy Predictor) 框架，用于系統性高效篩選能夠同時干預衰老與AD病理的小分子候選藥物。該框架整合了兩類互補信息：其一，通過對多條與衰老和AD相關的藥理通路進行建模，從神經炎癥、氧化應激和神經保護等多維度預測化合物的綜合作用模式；其二，結合單細胞轉錄圖譜，從LINCS L1000 Connectivity Map中篩選得到神經相關細胞系的分子擾動數據，并借助自編碼器與圖卷積網絡，學習化合物在不同細胞背景下誘導的轉錄組表型，從而捕捉其對疾病狀態的整體調控效應。 該雙模塊PTD-DEP框架通過有效整合組學數據，實現了對小分子藥物多靶點調控病理的定量預測分析，為篩選具有抗衰老及抗AD雙重作用的候選藥物提供了高效、可靠的藥效評價平臺。
基于睡眠障礙是衰老及AD人群的共同重要病理特征，研究人員利用已建立的PTD-DEP框架借助“老藥新用”策略從大量的抗失眠藥物中篩選出最具有抗衰老及抗AD雙重作用的候選藥物褪黑素（MLT）。該研究隨后對161例臨床血清樣本進行系統分析，發現人體內MLT含量的減少與年齡的增長密切相關，這提示MLT的降低可能是與衰老進程相關的關鍵風險因素。體內外藥理學實驗評價共同驗證揭示了MLT能同時有效改善衰老及AD的病理進程。
在機制解析層面，該研究將AI預測模式深入嵌合挖掘“老藥新用”作用新靶點的全過程，結合靶向降解組學技術、多種測序技術、IP-MS技術及多組學數據挖掘，首次闡明了MLT通過調控超級增強子（Super enhancer，SE）區域的p300/SP1復合體，進而激活下游靶標BMAL1來發揮其抗AD及抗衰老雙重作用的分子機制。研究人員首先利用基于PROTAC的靶向降解蛋白組學技術結合CB-Dock2模型預測，首次揭示了組蛋白乙酰轉移酶p300是MLT的潛在作用靶點。IP-MS實驗與MAPE-PPI框架聯合分析共同證實p300與轉錄因子SP1形成功能復合物。進一步利用DeepD2V模型預測并整合p300、SP1及H3K27ac修飾的CUT&Tag數據與RNA-seq聯合分析，揭示了MLT通過p300/SP1復合物在SE區域調控核心靶基因BMAL1及其下游時鐘基因的表達變化，系統闡明了MLT發揮抗衰老及神經保護作用的分子通路。
總之，這項研究為AD及衰老的防治提供了臨床候選藥物，利用AI技術革新藥物研發流程，開發了“基于老藥新用的候選藥物篩選”到“藥物作用新靶點挖掘”的藥物研發新范式，突破傳統藥物開發“周期長、成本貴、失敗率高”的障礙，為衰老相關復雜性神經系統疾病的藥物研發提供有力的技術支撐。
中國藥科大學王廣基院士、李昔諾副教授與英國諾丁漢大學朱哲英教授為本文的共同通訊作者。中國藥科大學博士生孫淵、劉賽、陳龍及德國亞琛工業大學周正為共同第一作者。北京協和醫學院畢新宇教授、博士生殷鑫為本研究提供了重要臨床樣本支持。
原文鏈接: 10.1126/sciadv.adz928
制版人： 十一
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