有腫瘤消失的驚喜，也有新的挑戰丨澳洲肺癌治療方案實錄（六）

作者：林曉清

二零二五年六月二十七日，按照計劃，我已經注射完 Dato DXd 第八針，肺部的惡性腫瘤依然處在穩定狀態，全身暫時還未發現其他轉移性的新發腫瘤。“穩定”，也稱之為SD（Stable Disease），意味著腫瘤既不增大也不縮小，處在和藥物還有人體一個暫時的相持狀態。這也許不是一個百分之百的好消息，但對于奧希替尼耐藥之后，使用Dato DXd進行二線治療的我來說，已經不容易了。

依照二零二四年十一月簽訂的入組協議，阿斯利康（澳洲）只無償支持我注射Dato DXd九針，目前即將到期。幸好，我的主治醫生Professor.Paul De Souza 幫助我解決了這一難題。以下是他對于我當下病情的判斷。

在本文的對話實錄中，P代表Professor.Paul De Souza，M代表我本人。就診與治療均在Southern Cancer Center, St.George Private Hospital, Kogarah（注：Kogarah距離我首診的North Shore Royal Public Hospital 四十公里，距離悉尼市區也有將近二十余公里，來回看診以及Dato DXd靜脈注射治療，一次需要將近六小時）

P

林先生，我還是以樂觀的態度來看待您的病情。雖然暫時還沒有觀察到您的腫瘤完全消退的跡象，但您的腫瘤確實在這半年多來，已經停止了生長。我們與您接受 Dato DXd 注射之前，所確立的治療基線進行比對，為您做出了病情穩定（SD）的結論。也因為這個原因，我愿意為您向阿斯利康提出申請，請求他們繼續贊助您注射Dato DXd，同樣是三周為一個用藥周期，半年的用藥劑量為一個贊助階段。您可以繼續留在我主持的D516KC00001實驗組，我期待您的治療將會有更加好的數據出現。

我當即表示了對Professor.Paul De Souza的感謝，因為，在肺腺癌奧希替尼耐藥的后線治療中，能找到一款適合自己的抗腫瘤藥物，而且自己還能夠耐受，是多么地不容易。我不知道自己SD（Stable Disease）的狀態能持續多久，終于忍不住，問了那個不該問的問題。

M

請問教授，雖然這是臨床實驗，但我還是想請您預估一下，這款藥對我的有效期，大概會有多久？我心里，非常不安。

看得出來，Professor.Paul De Souza已經被患者詢問了多次這樣類似的問題，他的回答，從容不迫。

P

您的問題很重要。臨床實驗還在進行中，作為主治醫生，主觀猜測藥物的有效期是一種不負責任的行為。但我可以告訴您的是，這款藥最早研發機構是日本第一三共，隨后，阿斯利康（英國和瑞典合資）看好這款藥的治療前景，開始向第一三共注資并且在全世界大規模開展不同年齡患者的臨床實驗（注：負責注資的實體是被阿斯利康收購的美國生物制藥公司MedImmune）[1]。

那時才二零二零年，我就接觸到了這一款針對TROP2 的ADC藥物。第一三共的研發目標是，讓這款藥物對于肺腺癌晚期患者的有效治療，以及耐受用量，達到四十針至五十針，也就是三十個月至三十六個月。對比含鉑雙藥的治療中位數六個月至十二個月，這真是一個激動人心的的實驗。盡管目前這一期許還沒有成為現實，我們也需要更多的實驗數據來作為佐證。但您依然在我的實驗組里，我期待您的好消息。

M

您的話讓我很感動。可是，我不理解，為什么第一三共有這樣的底氣，認為他們研發的Dato DXd，有希望讓晚期患者的生存期顯著延長？而且，根據已經公布的Dato DXd 論文數據，肺癌晚期患者中位生存期僅僅只達到了十四個月 [2]！似乎這與第一三共和阿斯利康的愿景并不一致，也加重了我內心的焦慮情緒。您是否能解釋一下？

P

可以。我一個一個來回答您的問題。

首先，第一三共為什么有這樣的底氣，認為他們研發的Dato DXd可以讓癌癥晚期患者的生存期顯著延長？這是因為第一三共在Dato DXd中應用了他們獨有的“可裂解的四肽連接子”耦合連結生物技術。在您還未進組之前，我已經向您解釋了Dato DXd 在ADC藥物族系內的基本原理（注：參見文末我在二零二五年三月寫下的Dato DXd 治療系列文章之一）。

“A”指抗體（Antibody），能與腫瘤表面過表達Trop2的細胞結合并且內吞；“D”指藥物載荷（Drug and Payload），可以誘導腫瘤細胞凋亡；應該說，這兩點，目前市面上以Trop2為標靶的ADC藥物都可以做到，而且性能各有千秋[3]。

但關鍵還是“C”（Connector and Linker），也就是連接子。它負責藥物的有效釋放。太早了不行，連接子太早斷裂會導致藥物游離于血液之中，對身體其它正常器官產生毒性；太晚了更不行，連接子在腫瘤內吞之后還遲遲不釋放毒性，會使得腫瘤細胞凋亡滯后，更容易使得腫瘤產生耐藥性。“C”是衡量一款 ADC 藥物的給藥窗口，以及治療有效時長的關鍵指標。

對比同樣上市的幾款Trop2 ADC藥物，如SG，SKB264，等等（注：SG指的是Sacituzumab Govitecan-hziy　中文名，戈沙妥珠單抗，其適應癥暫時還未包括NSCLC，也就是非小細胞肺癌，還在實驗中；SKB264指的是蘆康沙妥珠單抗，澳洲還未批準其針對NSCLC的適應癥，而中國已經批準[4]），可以發現，Dato DXd 的連接子采用的是“四肽連接（Tetrapeptide）”，它與其它ADC通常會采用的“敏感連結（CL2A）“有本質上的不同。

“敏感連結（CL2A）“是第一代ADC（早期的Mylotarg等藥物）“酸裂解連接子”的改進型版本，在“酸（pH值）敏感”的基礎上，增加了“酶敏感”的化學依賴，屬于第一代連接子的高端形態，但這只是“敏感”，非“識別”；而“四肽連接（Tetrapeptide）”則是全新的 “溶酶體蛋白酶裂解”，它不再依賴腫瘤周邊環境的pH值，而采取精確識別腫瘤細胞細胞膜上調表達的蛋白酶，被腫瘤細胞內吞之后才釋放有效載荷DXd。

DXd作為一種高效的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，可以直接損傷腫瘤細胞的DNA，從而殺傷腫瘤細胞的有效性比其它的ADC藥物更高。對比參數你會發現，Dato DXd 的藥物載荷濃度比其它ADC要低，而藥物半衰期比其它ADC要長。這意味著，病人對于Dato DXd 的耐受性會更好，經受Dato DXd 的治療有效期會更長。

Dato DXd 與其它 Trop2 ADC 參數比對表 [5]

其次，為什么目前Dato DXd的實驗數據，還不是盡如人意，患者生存期中位數僅僅只有十四個月？這是因為，十四個月是TROPION-Lung01的臨床實驗數據[6]，當時對于Dato DXd的人體給藥，后期護理，患者篩選，尤其是聯合治療，幾乎是一片空白，甚至于給藥劑量，都還在“爬坡”。

許多患者匆忙入組，又匆忙退組；有些患者不是治療無效，而是副作用不耐受；還有的患者則是適應癥不符，影響了治療效果。如今，TROPION-Lung實驗并未終結，還在進行之中，已經開展到了TROPION-Lung15，更多的護理方案，更多的聯合治療，更多的Dato DXd藥物敏感型患者，被挑選出來，治療效果已經比起二零二零年我剛剛接手這款藥物時，有了顯著的突破。

舉例，Dato DXd在日本，已經開展了和Valemetostat（中文名：伐美司他，代號DS-3201一種針對淋巴瘤的雙標靶抑制劑，靶點EZH1和EZH2）應用于NSCLC的聯合治療并且初見成效，而這在二零二零年，是根本無法想到的治療方案[6]。（注：二零二五年十月，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會，發表了Dato DXd 聯合Valemetostat治療NSCLC的一期實驗結果，認可了Dato DXd與表觀遺傳調控劑對腫瘤的雙重抑制作用）

所以，我對Dato DXd的治療時長，是抱持著樂觀態度。我并不是說它在您身上的起效，就一定能達到三十個月或者三十六個月，但我有理由對此表示耐心，與期待。

老教授的話讓我目瞪口呆：三十六個月！盡管這只是Dato DXd設計中的研發目標（注：這也是它被腫瘤醫學界稱作“魔法子彈Magic Bulletin“的原因之一），并不是治療中的現實數據，但這已經足以讓肺腺癌晚期患者的我，內心看到了希望。

這也正是老教授最初告誡我的那樣：晚期腫瘤進展是一個動態的過程，現代醫學發展也一定是一個動態的過程。兩條曲線在某個時刻一定會有所交叉，也就是“奇點”（Turning Point）的到來。人類會找到遏制腫瘤生長，使患者達到免疫平衡，從而長期生存的辦法。無休止地糾結于自己的生存期還剩下多長，又或者當前藥物的有效期會有多久，這是錯誤的思維。

圖片來源：包圖網

M

我可以在適當的時候出門走一走嗎？進行一些旅游或者和家人的互動？

P

可以。您之前已經飛過一次臺北，探望家人。從我的觀測來看，您的狀況良好，旅游對于調節您的心理，無疑是有益處的。但我要提醒您的是，不要錯過我們實驗組為您安排的定期檢查與看診。

Professor.Paul De Souza分享了Dato DXd 與其它同時期研發的ADC藥物參數對比圖給我，如上圖所示。誠然，這其中的各項參數，對于患者而言，并不是一下就可以分辨清楚，限于看診時間有限，老教授也僅僅只是針對 “連接子”（Linker）這一項關鍵參數，對我進行了解釋。

為了進一步理解老教授在看診時所說的這一番話，也為了間接論證他所說的 “Dato DXd力爭有效治療三十個月至三十六個月“ 不僅僅只是對我的一句口頭安慰，我詳細閱讀了他推薦的幾篇論文，發現了關于Dato DXd與其它ADC藥物更深入的對比數據。

國際上針對肺癌及其它系列實體瘤（如乳腺癌）的ADC藥物，展開對比性研究的前沿醫學機構，主要是Immunmedics Inc（納斯達克代碼：IMMU，2020 年因為研究出色還獲得了Gilead Sciences Group的獨家注資，目前總部位于美國加州Foster City），Immunmedics Inc也是前文所提到的ADC藥物SG的第一原研廠商。而在今年 “Annual Antibody Drug Conjugates Conference”（國際ADC藥物年會，總部位于美國加州San Diego）上論文引用最高的作者Professor.David M Goldenberg就是Immunmedics Inc的創始人，他一直在這家醫學研究機構探索癌癥治療的最新方法，藥物。實際上，早在2016年，他就發表了 “晚期實體瘤的創新治療—IMMU132”，這篇論文論證出Trop2會是晚期實體腫瘤治療的一個關鍵靶點。而那時候，Dato DXd還沒有成藥，SKB264也還在研究之中，唯一進入臨床實驗的藥物只有 Sacituzumab Govitecan-hziy（SG）。感謝醫學的進步，如今針對Trop2 靶點的ADC，確實選擇多樣化了。

Professor.David M Goldenberg的論文揭示了ADC藥物，如，Dato DXd，SKB264，又或者SG的眾多異同，其中有哪些，像我一樣的晚期肺癌患者治療時可以參考呢？我經過仔細閱讀后發現，還遠遠不止是我的主治醫生Professor.Paul De Souza提到的 “連接子（Linker）優劣有別“ 那么簡單。

Professor.David M Goldenberg的論文針對目前主流的ADC藥物，做了一個更簡潔的列表歸納，我把它盡可能的翻譯了一下，便于同以上的參數表格（Dato DXd，SKB264，SG）作為參照，也列出在文章中。

圖片來源：作者提供

ADC的藥物家族盡管各有所長，但并不是每一款ADC藥物都可以適用于NSCLC（非小細胞肺癌）。即使在Trop2 這一個明星靶點中，針對于NSCLC的治療，SG就落后于它的競爭者SKB264，也落后于Dato DXd，從論文中的數據看來，它們的異同主要體現在以下幾方面。

01

靶點穿透能力的差異

靶點穿透能力在ADC藥物中，分為特異性與選擇性兩個方面。特異性指的是藥物與預設靶點結合的能力，無疑，這三種ADC針對的都是Trop2 靶點；而選擇性則是在用藥實際過程中，藥物在人體各個組織中存在的分布濃度高低。

研究結果優先認可了Dato DXd, 因為它針對Trop2的特異性非常好，脫靶的毒性在研究隊列中最低；SKB264緊隨其后（注：在Professor.David M Goldenberg的研究實驗中，SKB264的研發代號是Sac-TMT），對于Trop2 的特異性SKB264也非常好，但在選擇性方面，SKB264的分布就稍有失衡。

除去腫瘤實體組織，SKB264被監測到在皮膚表面，骨髓，膀胱，肝臟，血液中均有高濃度的代謝數據，這也預示著SKB264所引起副作用可能會比Dato DXd要更為復雜一些；SG排列在最末尾，針對肺癌治療，SG在特異性與選擇性方面，沒有體現出獨特的優勢[7]。

02

抗體的親和力

抗體的親和力指的是ADC抗體定位到了腫瘤細胞之后，與腫瘤細胞結合的緊密程度。它直接關系到ADC藥物后續被腫瘤細胞內吞以及藥物載荷釋放的效率。很不幸，在這一項參數對比中，Dato DXd 稍稍落后，SG和SKB264的抗體序列，在結合效率上都優于 Dato DXd，這也意味著，Dato DXd 的治療窗口雖長，但其等待起效的時間，也長[7]。具體數值如下表。

03

免疫原性

ADC藥物的基本起效路徑，是利用其抗體與腫瘤細胞蛋白膜上的特定靶點（如Trop2）相結合。但其中有一個危險的副作用，那就是，凡是與細胞蛋白膜產生緊密結合的細胞分子毒性藥物，都具有誘導人體免疫系統的潛力，從而打亂腫瘤病人本已十分脆弱的免疫系統，造成十分嚴重的免疫原性疾病。

這種免疫相關性疾病在目前和晚期腫瘤一樣，同樣存在不可逆，無特定針對藥物等缺點。Dato DXd, SKB264, SG 三種 ADC采用的都是人源化抗體，有區別于其他藥物（如融合蛋白PEGYlation）所采用的非天然人類蛋白序列[7]。因此，這三種藥物引起免疫原性疾病的幾率，都很低，但并不是零。

04

載荷毒性

ADC藥物的載荷，也就是“Payload”，通常以IC50值作為標志參數。從Professor.Paul De Souza給出的表格中可以發現（參看前文表格中的Payload參數比對），三種藥物，SG載荷最高，而且達到了驚人的2.78 μmol/L；SKB264就好多了，但也達到了0.7 μmol/L；載荷最輕的是Dato DXd，僅僅只有0.31 μmol/L，還不及SKB-264的一半。

越高的載荷意味著藥物的毒性越高，對腫瘤細胞的殺傷力也越強；相應地，其引發相關副作用的可能性也越大，因為Trop2只是一種廣泛的蛋白膜表達，而非腫瘤細胞的專屬標志物（參見我二零二五年三月寫下的Dato DXd治療實錄之二）。Professor.David M Goldenberg在論文中沒有單純給出結論，認為SKB264的藥物載荷就是治療肺癌的最優劑量。

我沒有注射過SKB264，我只能以自己親身注射Dato DXd 的實際經歷來說，Dato DXd 的藥物載荷，已經足夠殺滅我體內的腫瘤細胞，前提是，Dato DXd 可以識別到它們。就像前述中所說，抗體的親和力，是Dato DXd 的一個弱點。

圖片來源：包圖網

05

連接子效能

關于連接子的問題，論文的表述與我的主治醫生Professor.Paul De Souza意見一致。Dato DXd 的連接子勝出。論文更進一步總結，因為：

1. Dato DXd去掉了PEG親水序列，使得連接子結構更為簡潔，從而達到進一步的穩定；
2. 酶解位點的氨基酸換成了空間位阻更大的苯丙氨酸，從而降低了細胞外連接子斷裂的可能；
3. 連接子不連 -OH，而僅僅只連接 -NH2，也就是說，徹底放棄了酸解位點，努力提高Dato DXd對腫瘤細胞的識別度，避免人體內環境pH值變動的干擾[7]。

06

藥物半衰期

藥物半衰期指的是ADC有效載荷在人體血液，以及腫瘤組織中保持一定濃度的時間。藥物半衰期和給藥時間密切相關，半衰期越長，給藥間隔時間也就越長，治療間歇的窗口期也就越大，病人的恢復程度也就越好，生活自由度也會相應提高。

研究結果首先列出了三種ADC藥物起作用的藥物載荷成分。SG的主打成分是SN38，SKB264的主打成分是KL610023，Dato DXd 的主打成分是 DXd。 經過藥物代謝動力學測定，數據如下表所示。可以發現，Dato DXd 的藥物半衰期，遠勝過SKB264與SG（參看前文表格中的Payload參數比對）。這也是為什么，盡管Dato DXd 的藥物載荷在這三種ADC中最低，卻可以維持二十一天一次的注射周期（6mg/kg），而SKB264卻要維持十四天一次的注射周期（5mg/kg）。

07

內吞效率

ADC指的是靶向Trop2的抗體與腫瘤細胞結合后，內化并且釋放藥物活性的效率。研究結果證明：以Trop2 作為靶點選擇的ADC藥物，內吞效率都達到了設計的預期目標，這三款藥物的內吞效率均超過了60%（4 hours）[7]，這一特性甚至超越了更具有研發潛力的多肽偶連藥物（Peptide Drug Conjugates, 俗稱PDC）。

在研發隊列中已經出圈的多肽偶連藥物Lutathera和Pluvicto，Lutathera內吞效率只能達到30.7%（4 hours），Pluvicto表現更糟，只能達到15%（4 hours）[8]。目前，還沒有一款PDC藥物可以適用于NSCLC。

但無論論文的研究成果如何激動人心，作為患者，那些高排名的引用因子，甚至于嚴謹縝密的臨床實驗數據，都不足以完全說服我。我只關心一個問題：Dato DXd 用在我這個人身上，治療我的NSCLC病癥，究竟效果怎樣？

等到又一次從Professor.Paul De Souza的看診室出來，時鐘已經撥到了二零二五年九月十一日。在悉尼，這已經是我確診NSCLC晚期以來，即將要度過的第四個春天了（南半球季節與北半球相反）。

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老教授依然是表情嚴肅，不露悲喜。他指著最新的檢測報告，緩慢地告訴我：你的 Dato DXd 治療證明有效。肺部的原發病灶一直保持穩定，加上你的原發病灶已經在二零二四年二月接受過放射性治療，我有理由相信，它可能已經鈣化；不過，我們會繼續保持對它的觀察。你的肺部轉移病灶，浸潤到右肺上葉的新發腫瘤已經完全消失，在影像上觀察不到，這是一個值得肯定的好現象；同時，你的肝臟，腎臟，骨頭，以及全身其他各器官沒有發現新的腫瘤；你的腦部在Dato DXd 的治療基線確立時，曾經發現有代謝高亮信號，現在依然存在，未曾消失，我們不能放松警惕，也會對其進行持續觀察。

我靜靜地聽著，一時之間，我也不知道下一步的治療應該怎樣，以上的檢測結果意味著我可以松一口氣了嗎？

老教授繼續把如下的治療安排對我進行闡述：你的Dato DXd 迄今為止已經注射到了第十二針，阿斯利康（澳洲）同意了我的申請，您可以持續接受Dato DXd的臨床實驗中的治療。您的 Dato DXd 注射已經安排到了二零二六年二月。我給您目前治療做出的結論是PR（Partially Response），或許您會有些失望，并沒有達到CR（Completely Response）的效果。但我可以告訴您，這并不是最重要的，也不是當下我們要關注的重點。

當下，因為您隨著使用Dato DXd 的時間線拉長，出現了新的副作用，而且比起之前我們已知的那幾種副作用要深，要更嚴重。在您注射Dato DXd 的間隙，也就是這二十一天內，我必須要和St.George Private Hospital的護士團隊一起，來緩解您的副作用問題，否則，您依然有可能被迫終止Dato DXd的治療。

圖片來源：作者提供

因為副作用而被迫終止Dato DXd治療？我還未從這樣的假設中反應過來。我只知道，我又回到了確診第一年服用奧希替尼的那個狀態，依然是PR（Partially Response）。有沒有可能暫停Dato DXd的注射，讓我有一個較長的時間，去從副作用的病癥中恢復呢？

老教授給出了堅定的否決：Dato DXd注射絕不能暫停。二十一天的給藥周期是為了維持它在您的血液中的藥物濃度。Dato DXd的半衰期雖然優秀，但還沒有延長到可以隨意更改注射周期的程度。血藥濃度的變化，只會導致腫瘤的卷土重來。您的原發腫瘤，腦部疑似代謝旺盛區域，都還在持續觀察之中。

倘若停藥，一旦腫瘤重新生長，會使得我們喪失之前努力治療的一切成果。您必須留在我的實驗組，堅持Dato DXd的正常注射，同時，針對您已經出現的副作用病癥，我們必須開展同步的舒緩治療，不可有絲毫懈怠。

一波未平，一波又起。腫瘤沒有被完全消滅，我卻被Dato DXd 帶來的更多更深的副作用所纏住了。這意味著，在這個令人還感覺不到炎熱的春天，我的肺癌晚期抗腫瘤治療，馬上要開啟一場新的戰斗。

圖片來源：作者提供

（注：圖片中的靜脈注射針劑，就是我目前在使用，治療我晚期肺腺癌EGFR 19Del 的 Dato-DXd。二線治療就給我用上了這款藥物，可見，醫生也并不是死守指南來給病人治療。這款藥物在中國已經上市，代理商為香港濟民藥業集團。 更讓人欣慰的是，截止到二零二五年九月，港安健康國際醫療有限公司，香港綜合腫瘤中心HKIOC均已發布支持晚期癌癥患者接受Dato DXd治療的通告。3.JPG）

（待續）

作者系列文章

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奧希替尼耐藥后，肺癌患者可以選擇免疫治療嗎？丨澳洲肺癌治療方案實錄（三）

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親歷“天價”肺癌藥物臨床試驗，3個月后腫瘤明顯縮小丨澳洲肺癌治療方案實錄（五）

參考文獻

1. AstraZeneca Reports, AstraZeneca’s MedImmune Acquires Fund Raising, Invests in ADC Therapeutics, Journal of ADC Therapeutics, 15th October, 2016.

2. Rebecca A. Dent, J Clin Oncology, January, 2025 20:43(3):272-273

3. Heist Rs, Cancer Treat Reference, April 2024 105:102720

4. Komal Jhaveri, ADC Therapy: Foresight and Outlook, 2024 ESMO BC LBA3

5. Peter Schmid, Datopotamab Deruxtecan plus Durvalumab as the First-Line or Second-Line treatment for Solid Malignant Tumor: Final results from the phase 1b/II Begonia Study, January 2025

6. Spira A, Valemetostat and Datopotamab Deruxtecan in Previously Treated, Advanced, Unresectable, or Metastatic Non-squamous NSCLC, P2.10A METASTATIC NON-SMALL CELL LUNG CANCER - CYTOTOXIC THERAPY - CLINICAL TRIALS IN PROGRESS, SUNDAY, 8th SEPTEMBER, 2024

7. David M. Goldenberg, Johns Hopkins University, Archive for Cancer Research and Autoimmune Diseases, Until April, 2025

8. Fu C, Peptide-Drug Conjugate (PDC) Therapy: Innovative Therapies in Cancer Treatment, The University of Hong Kong (HKU), October, 2024

（為保護患者隱私，文中出現姓名均為化名，患者及家屬所提供圖片已經過授權，未經允許禁止使用）