Cell Reports丨郭雨松/江漫/林瓏團(tuán)隊(duì)揭示PIEZO通道基于膜穹頂?shù)恼{(diào)控新機(jī)制

PIEZO 通道是一類機(jī)械敏感性離子通道，能將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為跨細(xì)胞膜的陽(yáng)離子流。由 PIEZO 介導(dǎo)的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)在多種生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括觸覺(jué)感知、機(jī)械性痛覺(jué)、心血管功能、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)發(fā)生。盡管近年來(lái)關(guān)于 PIEZO 通道如何通過(guò)調(diào)控下游通路參與生理過(guò)程的研究快速增長(zhǎng)， 對(duì)于 PIEZO 自身如何受調(diào)控以響應(yīng)不同機(jī)械刺激 ，以及 PIEZO 如何在不同 細(xì)胞間 產(chǎn)生 電生理特性 的 差異， 相關(guān) 機(jī)制 研究還非常有限 。

2025 年 11 月 25 日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系 郭雨松 團(tuán)隊(duì) 、 林瓏 團(tuán)隊(duì)以及生理 學(xué) 系 江漫 團(tuán)隊(duì)在 Cell Reports 雜志上 發(fā)表最新研究論文，題為 Membrane dome based regulation mechanism of the mechanosensitive PIEZO channel ， 利用線蟲(chóng)模式體系，結(jié)合高分辨率結(jié)構(gòu)解析、電生理和在體生理功能研究，提出了一個(gè)全新的 PIEZO 調(diào)控機(jī)制，即通過(guò)選擇性剪接調(diào)節(jié)膜穹頂面積來(lái)調(diào)控機(jī)械敏感性。

本研究中，研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，以秀麗隱桿線蟲(chóng)的 PIEZO 通道（ PEZO-1 ）為模型，探究 PIEZO 通道的激活調(diào)控機(jī)制。 PEZO-1 存在 12 種天然剪接異構(gòu)體，根據(jù)長(zhǎng)度可分為長(zhǎng)、中、短三類。已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)這些異構(gòu)體在線蟲(chóng)體內(nèi)具有不同的定位，可能執(zhí)行不同的生理功能。由此研究團(tuán)隊(duì)猜想這些異構(gòu)體是否具有不同 的電生理特性以適應(yīng)其功能？若是，蛋白質(zhì)的長(zhǎng)度又如何調(diào)控 PIEZO 通道功能？研究首先證實(shí)了最長(zhǎng)異構(gòu)體 PEZO-1G 的電生理與結(jié)構(gòu)特征與哺乳動(dòng)物 PIEZO 通道具有保守性，并發(fā)現(xiàn)序列較長(zhǎng)的 PIEZO 異構(gòu)體確實(shí)對(duì)機(jī)械力更為敏感。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) PEZO-1G 與 PEZO-1K 在線蟲(chóng)中呈現(xiàn)差異性組織分布特征。靶向 pezo-1 基因 N 末端、中間或 C 末端區(qū)域的 RNAi 干擾實(shí)驗(yàn)的表型數(shù)據(jù)分析表明， PEZO-1 通道的每個(gè)長(zhǎng)度組都可能參與特定的一組生理功能，以響應(yīng)特定的機(jī)械環(huán)境。 由此，研究提出了一種全新的 PIEZO 通道調(diào)控策略：通過(guò)可變剪接調(diào)節(jié)旋臂中的跨膜螺旋數(shù)量，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定環(huán)境的適應(yīng)性功能調(diào)控。

在前期研究中，基于 PIEZO 的彎曲、關(guān)閉構(gòu)象， 膜穹頂機(jī)制 （ membrane dome mechanism ）提出，通道從關(guān)閉到開(kāi)放狀態(tài)的膜平面投影面積變化為通道開(kāi)放提供自由能來(lái)源，該面積變化越大，通道對(duì)施加張力的敏感性就越強(qiáng)【1】。盡管有多項(xiàng)研究證實(shí)了 PIEZO 通道受力與曲率變化之間的聯(lián)系【2-4】， 曲率變化與孔道開(kāi)放的耦合機(jī)制仍缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù)。 本研究從結(jié)構(gòu)模型中測(cè)量得到不同異構(gòu)體的穹頂?shù)酌姘霃脚c高度，基于膜穹頂模型，計(jì)算得到不同異構(gòu)體的打開(kāi)概率隨張力變化的理論激活曲線，其與電生理實(shí)驗(yàn)測(cè)量得到的機(jī)械敏感電流隨壓強(qiáng)變化的實(shí)際激活曲線變化趨勢(shì)高度吻合， 為膜穹頂機(jī)制模型提供了直接依據(jù)，同時(shí)為深入分析序列長(zhǎng)度、磷脂環(huán)境、膜機(jī)械性質(zhì)等因素對(duì) PIEZO 通道的調(diào)控機(jī)理，奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)與研究框架。

該研究不僅揭示了一種全新的、轉(zhuǎn)錄后水平的 PIEZO 調(diào)控機(jī)制，還為膜穹頂機(jī)制提供了有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)， 對(duì)于人們深入認(rèn)識(shí) PIEZO 介導(dǎo)的機(jī)械傳導(dǎo)過(guò)程具有重要意義。該研究將深化對(duì)腫瘤、高血壓、慢性疼痛等 PIEZO 通道相關(guān)疾病的機(jī)制認(rèn)知，為開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的新型治療策略提供重要理論支撐。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116651

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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