顯著拓展應用邊界，大衛·貝克團隊提出核酸逆折疊統一模型NA-MPNN

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RNA 序列設計與蛋白質 - DNA 結合特異性預測均可被視為核酸逆折疊問題，即在給定核酸或核酸 - 蛋白質復合物固定三維結構的前提下，尋找最可能的核酸序列。

雖然已有研究針對特定任務開發工具，但目前尚未出現統一的深度學習模型來解決核酸逆折疊問題。單一模型將能利用規模更大、更多樣化的訓練數據集，并具備更廣泛的應用范圍。

最近，華盛頓大學大衛?貝克（David Baker）團隊等提出假設：基于深度學習的統一核酸逆折疊模型可協同解決上述兩類問題，通過聯合訓練兩類任務中的異構數據集獲得潛在優勢，并顯著拓展應用邊界。

研究團隊據此假設提出核酸消息傳遞神經網絡（Nucleic Acid MPNN，NA-MPNN），采用統一生物聚合物圖表示方法處理蛋白質、DNA 和 RNA。

論文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.10.03.679414v2

NA-MPNN 在 RNA 序列設計和固定對接蛋白質 - DNA 特異性預測任務上優于現有方法，預計將在從頭 RNA 結構設計與 DNA 結合特異性預測領域發揮廣泛作用。

NA-MPNN

大衛?貝克（David Baker）團隊此前開發的蛋白質序列設計方法 ProteinMPNN，解決了蛋白質逆折疊問題。團隊推斷可通過擴展 ProteinMPNN 使其能計算核酸骨架，從而開發通用生物聚合物序列設計（逆折疊）網絡。

ProteinMPNN 采用以殘基為節點的圖神經網絡架構，但其節點僅支持蛋白質殘基。而在新模型 NA-MPNN 中，節點可包含蛋白質殘基、DNA 或 RNA 堿基，節點間連接支持蛋白質 - 蛋白質、核酸 - 核酸及蛋白質 - 核酸三類。

NA-MPNN 沿用 ProteinMPNN 的策略，采用殘基標簽平滑技術降低模型過自信，編碼器與解碼器架構與 ProteinMPNN 和 LigandMPNN 保持一致。

在架構層面，NA-MPNN 與 ProteinMPNN 存在兩點主要差異。

首先，每個殘基節點采用顯式聚合物類型 one-hot 編碼（蛋白質 / DNA/RNA）作為初始特征，取代了零值初始化方案。

其次，token 表經擴展后統一表征核酸：每種典型堿基的脫氧核糖與核糖形式共享單一 token（DA/A、DC/C、DG/G、DT/U），并增設未知核酸 token（DX/RX）。這促進了 DNA 與 RNA 語境間的交叉學習，在 NA-MPNN 不涉及側鏈化學信息的前提下顯得尤為珍貴，實驗表明該設計提升了驗證集的序列恢復率。

盡管 NA-MPNN 采用統一圖架構處理所有聚合物（蛋白質 / DNA/RNA），但研究團隊訓練了兩種任務專用模型：面向骨架約束序列設計的設計模型，以及用于固定對接蛋白質 - DNA 結合偏好的特異性模型。兩類模型均采用逐位置交叉熵優化，但監督目標不同。設計模型以晶體學序列為監督目標，特異性模型則以經驗位置概率矩陣為監督目標。

模型效果

NA-MPNN 為骨架條件化 RNA 序列設計領域樹立了新標準。在給定 RNA 結構的情況下，NA-MPNN 能穩定恢復 60.5% 的天然堿基身份，且通過 RibonanzaNet 和 AlphaFold 3 對 NA-MPNN 生成的序列進行結構預測，預測出的二三級結構，比 gRNAde 與 RhoDesign 的結果更接近輸入結構。

NA-MPNN 還與基于擴散過程的蛋白質核酸骨架生成器 RFDpoly 相結合，成功從頭設計了經電子顯微鏡驗證具有預期二三級折疊的 RNA 及蛋白質 - DNA 復合物，彰顯了該模型在正向大分子工程工作流中的實用價值。

在蛋白質 - DNA 結合特異性預測方面，NA-MPNN 在固定對接蛋白質 - DNA 特異性預測中達到頂尖精度。在 RFNA/RFAA 蒸餾復合物實驗 PPM 數據集上，盡管僅依據骨架坐標且忽略蛋白質側鏈原子，NA-MPNN 仍較 DeepPBS 顯著降低了平均絕對誤差與交叉熵的中位數。這種側鏈無關的建模方式避免了目標 DNA 序列信息泄露，從而為 DNA 結合蛋白設計提供了嚴格的早期篩選方案。

研究團隊預計 NA-MPNN 將成為轉錄因子研發流程中的重要組成部分，實現快速、結構感知的特異性譜篩選，而無需承擔側鏈采樣的計算開銷。

總的來說，NA-MPNN 為 RNA 序列設計與蛋白質 - DNA 結合特異性預測提供了穩健高效的工具，預計該模型將在下一代人工 RNA 分子、轉錄因子及基因組工程工具的創制中發揮廣泛作用。