J Hepatol丨繪制CASH免疫微環境圖譜，揭示臨部分結直腸癌患者術后過多的化療反而促進肝內復發的原因

結直腸癌是全球范圍內高發且致死率居前列的惡性腫瘤，其肝轉移（ CRLM ）是導致患者預后不佳的主要原因。術后輔助化療是治療轉移性肝癌的重要手段，然而，其引發的化療相關脂肪性肝炎（ CASH ）不僅是常見的副作用，更與腫瘤的高復發率和不良預后密切相關。盡管臨床上觀察到這一現象，但 CASH 如何重塑肝臟免疫微環境并最終促進腫瘤進展的深層機制仍有待闡明。

近日，由安徽醫科大學第一附屬醫院肝膽胰及移植外科、教育部腫瘤免疫醫藥基礎研究創新中心 PI張文杰教授、孫倍成教授和徐慶祥教授聯合徐州醫科大學王詩雨教授等聯合在Journal of Hepatology雜志上發表了MARCO+macrophages drive immunosuppressive remodeling and metastasis in chemotherapy-associated steatohepatitis的研究論文，繪制了CASH的免疫微環境圖譜，揭示了臨床上部分結直腸癌患者術后過多的化療反而促進肝內復發的原因。

在這項研究中，研究者首先對接受伊立替康化療后發生 CASH 的 CRLM 患者，化療后未發生 CASH 患者和未予治療的 CRLM 患者的肝臟組織進行了 CD45 + 分選并進行單細胞轉錄組分析 。隨后，在一個包含 151 例患者的獨立臨床隊列中驗證了關鍵發現的臨床相關性。最后，通過構建伊立替康誘導的 CASH 小鼠模型以及 MARCO 基因敲除小鼠模型，深入探究了關鍵分子的功能及其在腫瘤轉移中的因果關系。

研究的核心發現揭示了 CASH 肝臟中一個獨特的、以巨噬細胞為中心的免疫抑制微環境。與非 CASH 患者相比， CASH 患者的肝組織中顯著富集了一群 高 表達清道夫受體 MARCO 的巨噬細胞。這群細胞表現出 M2 樣的免疫抑制表型，并與患者的腫瘤高復發率顯著相關。更為重要的是，該微環境還伴隨著兩類功能失調的免疫細胞浸潤：一類是表達經典耗竭標志物 TOX 的 CD8 + T 細胞（ CD8 + TOX + T 細胞），它們與 MARCO + 巨噬細胞在空間上共定位，提示后者可能通過直接相互作用誘導了 T 細胞耗竭；另一類是處于高應激和過度激活狀態的 DNAJB1 + NK 細胞，其在 CASH 環境中最終表現出功能衰竭的趨勢。這三者共同構成了一個協同作用的免疫調控網絡，破壞了肝臟的抗腫瘤免疫監視能力。這些發現為理解化療副作用的免疫學后果提供了深刻見解，為減輕化療副作用，并為 CRLM 患者開發新的免疫治療策略提供潛在途徑。

安徽醫科大學第一附屬醫院張文杰教授、孫倍成教授、徐慶祥教授和徐州醫科大學王詩雨教授為本研究共同通訊作者。安徽醫科大學丁可博士為本文第一作者。

原文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02624-8/abstract

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。