Nature?| “第二位柏林病人”：雜合子干細胞移植帶來六年HIV長期緩解

撰文丨易

自艾滋病疫情開始以來，全球約有8800萬人感染了HIV病毒，但實現功能性治愈的病例極為罕見，僅有六例被正式記錄。這些成功的治愈案例，包括開創性的 “ 柏林病人 ” ，都局限于因血液系統癌癥而接受異體造血干細胞移植的患者。長期以來，醫學界普遍認為，治愈的關鍵機制在于使用了攜帶罕見純合CCR5Δ32基因突變的捐贈者的干細胞，這種突變導致細胞表面缺乏HIV病毒入侵所必需的主要共受體CCR5，從而使新生的免疫系統能夠天然抵抗HIV感染。然而，近年來的一些報告開始挑戰 這一傳統觀點，揭示了不依賴于CCR5缺失的治愈機制同樣重要。例如， “ 日內瓦病人 ” 等案例表明，即使使用CCR5基因正常的捐贈者干細胞，也能實現長期的HIV病 毒抑制。 我們前期報道過多例HIV治愈患者，詳見 “ ” 和 “ ” 。

2025年12月1 日，德國柏林夏里特醫學院Olaf Penack和Christian Gaebler團隊在Nature期刊上發表題為Sustained HIV-1 remission after heterozygous CCR5Δ32 stem cell transplantation的研究論文，通過一例接受CCR5Δ32雜合子干細胞移植后實現六年以上HIV無癥狀緩解的病例證明，即使不依賴CCR5受體缺失的天然抗病毒機制，通過干細胞移植相關的免疫重建過程深度清除病毒儲存庫，同樣可能實現艾滋病的長期緩解。

本研究采用了一項深入的縱向病例研究方法，詳細追蹤了一位被稱為 “ 第二位柏林病人（B2） ” 的60歲男性HIV感染者的臨床歷程。該患者同時被診斷出患有急性髓系白血病，并因此接受了來自一位HLA完全匹配、但CCR5基因為野生型/Δ32雜合子的無關捐贈者的異體造血干細胞移植。研究團隊在移植前后多個時間點，運用了一系列技術來全面評估患者的免疫和病毒學狀態。具體方法包括：通過液質聯用技術監測患者ART藥物的依從性及停藥后的清除情況；使用高靈敏度的PCR技術和改良的完整前病毒DNA分析法來定量檢測血液和腸道活檢組織中的HIV病毒儲存庫，特別是具有復制能力的完整前病毒；通過病毒體外培養實驗來直接驗證病毒的復制能力。此外，還通過ELISA和中和實驗檢測了HIV特異性抗體水平的動態變化，通過細胞內細胞因子染色評估了HIV特異性T細胞免疫反應，并對自然殺傷細胞的表型、基因型和功能進行了深入分析。為了從統計學上評估該病例實現長期緩解的罕見程度，研究 團隊 還應用了數學模型，基于大型治療中斷試驗的數據，計算 患者 不發生病毒反彈的概率。

結果證實該 病例在異體造血干細胞移植后，實現了超過六年的持續HIV病毒學緩解。最直接的臨床證據是，患者在移植三年后主動停止抗逆轉錄病毒治療，其后的定期監測中，血漿HIV RNA病毒載量持續低于檢測下限，時間已長達六年之久，這表明在沒有外部藥物抑制的情況下，病毒復制得到了有效控制。

為了深入探究緩解的機制，研究團隊對病毒儲存庫進行了精細的評估，發現移植前患者體內存在可檢測到的完整前病毒，但移植后，運用包括液滴數字PCR、完整前病毒DNA分析法和超高靈敏度病毒體外培養在內的多種技術，在其外周血和腸道黏膜組織的巨量細胞樣本中，均未能發現任何具有復制能力的病毒，提示病毒儲存庫已被深度清除甚至可能完全根除。

進一步的免疫學分析為 “ 無病毒抗原刺激 ” 這一結論提供了有力支持：患者體內的HIV特異性抗體水平隨著時間推移逐漸下降至極低或無法檢測的水平，其中和活性也顯著衰退；同時，反復的細胞免疫應答檢測也未能發現任何針對HIV Gag、Pol、Nef或Env蛋白的特異性CD4 + 或CD8 + T細胞反應，而針對巨細胞病毒、EB病毒等其他病原體的T細胞反應則保持正常，這形成了鮮明對比，說明免疫系統不再遭遇HIV抗原，從而間接證實了病毒儲存庫的缺失。

本研究最核心的發現在于挑戰了CCR5Δ32純合突變是治愈前提的傳統觀念，盡管捐贈者僅為CCR5雜合子，其細胞仍表達功能性CCR5受體，體外易感性實驗也證實患者的免疫細胞對CCR5嗜性、CXCR4嗜性及雙嗜性HIV病毒株均易感，只是對CCR5嗜性病毒的易感程度略低于野生型個體，但這并不足以解釋長期的病毒學緩解。

因此，研究將焦點轉向了其他可能的免疫機制，并有一個重要發現：在移植前后這一關鍵窗口期，患者體內存在一種獨特的NK細胞亞群（NKG2A + CD57 + ）的擴增，并且同時期其血漿介導的抗體依賴性細胞毒性作用活性異常強大。 研究團隊 推測，這種強大的ADCC活性，可能在移植后免疫重建的過程中，像 “ 清道夫 ” 一樣協助清除了最后殘存的、被HIV感染的細胞，從而對病毒儲存庫的清除起到了至關重要的推動作用。最后，數學建模分析從統計學角度凸顯了這一結果的非凡性，模型顯示在中斷治療六年后仍不發生病毒反彈的概率極低，估算值僅為0.07%，這意味著患者當前的免疫狀態已使其體內病毒復活的風險降至了一個極低的水平，為其長期緩解的可持續性提供了理論支持。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09893-0

制版人： 十一

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