Nature Communications｜武漢病毒所鄧增欽課題組揭示細菌逆轉錄酶介導的新型免疫機制

近日，中國科學院武漢病毒研究所/高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室鄧增欽團隊在《Nature Communications》期刊上發表了題為“Anti-phage defense mechanism involving phage-encoded DNA binding protein and bacterial reverse transcriptase DRT4”的研究論文，揭示了一種名為DRT4的細菌新型抗病毒防御系統的獨特工作機制。研究發現，在遭遇噬菌體入侵時，帶有DRT4防御系統的細菌通過“自殺式防御”策略，犧牲被感染個體以保全群體，這一防御系統的啟動“鑰匙”來自于病毒自身編碼的一種核酸結合蛋白。

研究團隊綜合運用生物化學、生物物理學及微生物學等多種研究手段，從分子層面解析了DRT4系統的防御機制。團隊發現其具有獨特的“無模板”DNA合成能力，盡管DRT4被定義為原核生物逆轉錄酶家族，但其具有不依賴模板合成隨機序列的單鏈DNA的酶活性，這一非典型聚合酶活性是其執行防御功能的核心基礎。與此同時，DRT4上一個高度保守的酪氨酸殘基（Tyr125）作為DNA合成的起始位點，揭示了其利用蛋白作為引物合成單鏈DNA的機制。團隊還發現病毒蛋白為系統“觸發器”：T5噬菌體編碼的單鏈DNA 3’末端結合蛋白ORF55是激活防御的“扳機”。在未感染狀態下，細菌體內的3’-5’核酸外切酶（如ExoI）會持續降解DRT4合成的單鏈DNA，防止其對自身造成損害；然而一旦噬菌體入侵，其ORF55蛋白便會結合到單鏈DNA產物的末端，保護其免于降解。此外，團隊發現被ORF55保護的單鏈DNA在細胞內大量累積，最終產生毒性效應，導致被感染細菌死亡，實現與入侵噬菌體的“同歸于盡”。

圖3. DRT4介導的抗噬菌體免疫工作模式圖

該研究不僅在分子層面闡釋了DRT4這一單基因抗病毒系統的作用機制，拓展了人們對細菌逆轉錄酶功能多樣性的認知，也為理解細菌與噬菌體之間復雜的協同進化關系提供了全新視角。值得注意的是，DRT4存在于腦膜炎奈瑟菌和幽門螺桿菌等多種致病菌中。未來，通過靶向激活病原菌內部的DRT4通路，有望誘導其“自殺”，從而開發出針對耐藥性細菌感染的全新抗菌策略，為應對全球日益嚴峻的抗生素耐藥性挑戰提供新的解決方案。

該研究工作主要由武漢病毒所博士生王詠和碩士生吳昊完成，鄧增欽研究員為論文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66997-x

本期編輯：可愛晨