Cell Rep丨樸海龍/劉宏旭團(tuán)隊(duì)揭示谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)調(diào)控Hippo信號(hào)通路的新機(jī)制

癌癥的發(fā)生依賴于細(xì)胞代謝的重新編程【1, 2】。癌細(xì)胞在經(jīng)歷代謝重編程后，其生存和增殖高度依賴外源性谷氨酰胺供應(yīng)，并且能夠通過調(diào)控谷氨酰胺的合成和消耗，維持細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)【3】。谷氨酰胺缺乏會(huì)導(dǎo)致這些癌細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和死亡【4】。目前對(duì)癌癥細(xì)胞谷氨酰胺依賴的現(xiàn)象稱為“谷氨酰胺成癮”，即把谷氨酰胺作為分解代謝和合成代謝底物的依賴性【5】。而迄今為止，谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)對(duì)癌細(xì)胞繼續(xù)生存、作用分子機(jī)制和治療抑制方案尚未揭示。

近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所樸海龍研究員團(tuán)隊(duì)和大連理工大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉宏旭教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell Reports雜志上發(fā)表題為Glutamine synthetase modulates YAP activation by stabilizing LATS under glutamine homeostasis的文章，該研究揭示了谷氨酰胺通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺合成酶—GS穩(wěn)定性，影響LATS1蛋白的泛素化降解，調(diào)控Hippo通路核心效應(yīng)分子YAP1的激活機(jī)制，最終調(diào)控癌細(xì)胞的增殖與命運(yùn)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過高通量RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺富集可顯著抑制Hippo通路相關(guān)基因包括CCN2、TEAD1/4和AMOTL1/2等的表達(dá)，且該過程不依賴于mTOR信號(hào)通路。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，谷氨酰胺能夠促進(jìn)YAP1在S127和S397位點(diǎn)的磷酸化，誘導(dǎo)其胞質(zhì)滯留，從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性。機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GS可直接與LATS1結(jié)合，通過促進(jìn)其泛素化降解來調(diào)控LATS1蛋白穩(wěn)定性。谷氨酰胺的補(bǔ)充可下調(diào)GS表達(dá)，從而穩(wěn)定LATS1，增強(qiáng)YAP1磷酸化，最終抑制其入核介導(dǎo)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，研究團(tuán)隊(duì)還闡明GS作為支架蛋白招募E3連接酶WWP1/ITCH促進(jìn)LATS1泛素化降解，而在該過程中GS以一種依賴谷氨酰胺的方式調(diào)控LATS1的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)Hippo通路的激活。

此外，研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)人肺癌組織病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)GS高表達(dá)與Hippo信號(hào)通路指示靶標(biāo)LATS1、p-YAP（S127）及mTOR信號(hào)通路指示靶標(biāo)p-S6呈顯著負(fù)相關(guān)。TCGA數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步顯示，GS高表達(dá)與Hippo通路抑制和mTOR通路激活顯著相關(guān)，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)提出聯(lián)合靶向谷氨酰胺代謝與mTOR通路的潛在治療策略。研究證實(shí)聯(lián)合使用谷氨酰胺酶（GLS）抑制劑CB839與mTOR抑制劑雷帕霉素可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且該聯(lián)合治療效果在GS敲除的腫瘤中被顯著削弱。這提示GS在谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)與Hippo/mTOR通路交叉調(diào)控中的關(guān)鍵作用，GS可能代表癌癥治療響應(yīng)的潛在靶標(biāo)。

綜上所述，該研究揭示了谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)調(diào)控Hippo通路的新機(jī)制，不僅拓展了我們對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)與腫瘤抑制交互網(wǎng)路的理解，還提出了一種臨床上通過靶向谷氨酰胺穩(wěn)態(tài)和關(guān)鍵生長(zhǎng)相關(guān)信號(hào)來治療癌癥的潛在治療策略。

以上研究工作由中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所樸海龍團(tuán)隊(duì)與大連理工大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉宏旭教授團(tuán)隊(duì)合作完成。大連理工大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 李思懌副研究員、中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所 凌婷博士為共同第一作者，劉宏旭教授、樸海龍研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116620

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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