Nature Communications|中國醫學科學院/北京協和醫學院多團隊系統解析H5流感病毒抗原進化關鍵主導位點

高致病性禽流感（HPAI）H5病毒近年在全球野鳥、家禽及多種哺乳動物中持續暴發，2.3.4.4b等分支甚至已多次跨物種感染奶牛和人類，被認為最有可能引發下一場流感大流行的候選病毒之一。厘清H5在長期進化過程中的抗原演化軌跡，并找到真正驅動其“變臉”的關鍵突變位點，是評估疫苗保護力、優化疫苗株選擇的重要科學問題。

近日，中國醫學科學院/北京協和醫學院醫學生物學研究所與蘇州系統醫學研究所在Nature Communications在線發表題為“Dominant substitutions underlying the antigenic evolution of H5 influenza virus”的研究論文。該工作系統構建了覆蓋H5進化歷程的綜合抗原圖譜，揭示了H5病毒存在三大主要抗原簇，并首次歸納出主導簇間轉換的六個關鍵氨基酸替換模式，為H5候選疫苗株評估與廣譜疫苗設計提供了重要依據。

研究團隊圍繞H5N1、H5N6和H5N8三個主要H5亞型，篩選出135株具有代表性的毒株，構建H5假病毒庫，并利用28株候選疫苗株免疫豚鼠制備血清，通過假病毒中和實驗繪制出H5的“抗原地圖”。結果顯示，盡管H5在系統發育上分為多個遺傳支系，但在抗原性上可以清晰歸為三個互不交叉中和的抗原簇：一是以0–9、2.1*、2.2*、2.3.2*、2.3.4為代表的“祖先簇”；二是自2010年以來在全球廣泛流行的2.3.4.4簇（包括2.3.4.4b等）；三是主要分布在中國地區的2.3.4.4h簇。

有趣的是，遺傳分析顯示三簇之間的基因距離呈“祖先→2.3.4.4*→2.3.4.4h”逐步拉大的線性進化關系，但抗原圖譜卻揭示：2.3.4.4h與祖代簇的抗原距離反而比2.3.4.4*更近，提示H5的抗原進化并非簡單順著遺傳分化“直線前進”，而是一定程度上被局限在固有的抗原空間中。這一模式區別于人流感H1N1、H3N2中不斷突破原有抗原空間的經典認識。

為了尋找驅動這種特殊抗原演化的“分子開關”，研究團隊對三大抗原簇的HA序列進行系統比對，并通過定點突變與雙向中和驗證，最終鎖定了88、131、139、199、205、289六個關鍵氨基酸位點。進一步分析發現，這六個位點在長期演化過程中呈現出兩類典型模式：其一是88、199、205位點上逐級置換的“持續型突變”，其二是131、139、289位點上出現的“可逆型突變”，導致2.3.4.4h在基因上繼續遠離祖代、但在抗原上部分“回歸”。

研究團隊指出除了目前廣泛流行的2.3.4.4b分支，2.3.2.1a、2.3.2.1c和2.3.4.4h分支雖然總流行度不高，但具有較高的人類感染比例，是需要重點關注的高風險分支。這些分支分別位于三個不同的抗原簇內，提示未來應開發涵蓋多抗原簇的廣譜疫苗。

本研究由中國醫學科學院/北京協和醫學院醫學生物學研究所、蘇州系統醫學研究所和中國食品藥品檢定研究院等多家單位共同完成。張夢怡、秦璐瑤為共同第一作者；李倩倩副研究員、吳愛平研究員、王佑春研究員為共同通訊作者。項目得到中國醫學科學院創新工程、國家重點研發計劃、國家自然科學基金及多項省部級科研項目的資助。

本期編輯：木木