Nat. Rev. Drug Discov.丨認識“迷你器官”：Hans Clever綜述實驗室培養類器官如何徹底改變醫學

類器官是源自干細胞的三維（ 3D ）結構，它們重現了人體組織的關鍵結構和功能方面，提供的實驗模型比傳統的 2D 細胞系更接近人類生理學。它們捕獲人類組織復雜性和異質性的能力使其成為藥物發現中寶貴的工具。

近日， Nature Reviews Drug Discovery 發表了Hans Clever團隊綜述，

Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities

and

challenges

干細胞是身體的“主細胞”或“原材料”。它們的特殊之處在于有潛力發育成許多不同類型的細胞，如腦細胞、肝細胞或肺細胞。科學家主要使用兩種類型的干細胞來創建類器官：

-- 多能干細胞 (PS cells) ： 這些細胞可以被引導成為體內任何細胞類型。其中一種特別強大的類型被稱為誘導性多能干細胞 ( iPS cell) ，可以通過“重編程”成人細胞（如皮膚細胞）來創建。科學家們取一個普通的成人細胞（如皮膚細胞），倒轉其發育時鐘使其成為 iPS 細胞，然后提供特定的生長因子混合物，引導它成為一個“迷你器官”。這種方法仔細模仿了胚胎發育的各個階段，耗時數周甚至數月。這種方法對于創建成人體內不易自我修復的組織（如大腦）的“迷你器官”至關重要，首次為我們提供了觀察其發育的窗口。

-- 組織干細胞 (TSCs) ： 這些是存在于特定器官內的成人干細胞。它們充當器官的內部修復系統，替換受損或磨損的細胞。例如，你的腸道有自己專門的組織干細胞。這種方法利用了器官自身專門的“維修隊”。科學家們直接從成人器官中取一個小小的組織樣本，稱為活檢，并分離出其組織干細胞（ TSCs ）。由于這些細胞已經被編程來構建一個特定的器官，這種方法 通常快 得多，只需要數天到數周。它最適用于那些積極自我更新的器官，例如腸道、肺和肝臟。

無論采用哪種配方，最終結果都是一個自組織的三維結構，其功能就像它所代表的器官的微型版本。

多年來，科學家們 主要利用二維細胞系和動物模型進行藥物開發研究。二維細胞是 在扁平的塑料培養皿上培養人體細胞。這就像使用一張平面的、缺少所有真實世界復雜性的城市地圖。這種二 維環境 是不自然的，無法捕捉活體器官中發生的復雜結構和細胞間的交流。更糟糕的是，這些細胞系通常來源于癌癥，并且為了適應在塑料上生長而進行了廣泛的調整，以至于它們本質上經歷了惡性轉化。事實上，當移植時，這些細胞系通常會形成腫瘤，而類器官可以形成健康的、有功能的組織。

動物模型 也有其弊端。 雖然像小鼠這樣的動物一直非常有價值，但使用它們就像用一架農用飛機模擬一架大型噴氣式飛機；有用，但差異可能具有危險的誤導性。關鍵問題在于物種間的差異。一種疾病在小鼠體內的行為可能與在人體內截然不同，一種在動物身上安全有效的藥物在人類身上可能會失敗甚至有害。

類器官提供了一個強大的替代方案，彌合了這些舊模型之間的差距， 它們有 幾個關鍵優勢。

-- 高度的生理相關性： 因為它們是由人類細胞培養而成并自組織成 3D 結構，類器官的行為更 像實際 的人體組織。這使得疾病和藥物效應的研究更加準確。

-- 患者特異性模型： 科學家可以直接從患者自身的細胞中創建類器官。這為個性化醫療打開了大門，醫生可以在患者的“迷你器官”上測試不同的藥物，以了解哪種治療方法最適合他們獨特的生物學特征。

-- 避免動物倫理問題： 通過提供更準確的人體模型，類器官有助于減少對動物測試的依賴。像美國食品藥品監督管理局（ FDA ）這樣的監管機構正在積極鼓勵出于倫理和科學原因開發這些替代方案。

類器官就像微小的偵探，為科學家提供了關于疾病如何運作以及如何對抗它們的關鍵線索。

1.疾病建模：類器官廣泛應用于各種疾病領域，包括遺傳性疾病、癌癥和傳染病。

囊性纖維化 (CF)

囊性纖維化是一種由 CFTR 基因突變引起的遺傳性疾病。該基因生成一個控制組織內液體平衡的通道，當它出現故障時，粘稠的粘液會堆積在肺部和腸道等器官中。 CF 的小鼠模型未能發展出人類身上出現的嚴重氣道疾病。 為了解決這個問題，科學家們利用腸道類器官開發出了一種巧妙的測試 方法 。當向健康的類器官中添加一種名為 Forsk o lin 的化合物時，正在工作的 CFTR 通道會將液體泵入內部，導致它們明顯膨脹。然而，從 CF 患者身上培養的類器官由于通道有缺陷，不會膨脹。如果將一種潛在的新藥添加到 CF 類器官中，它們突然膨脹了，這就是藥物正在起作用的明確信號！事實證明，這種在培養皿中進行的測試與患者在臨床上的反應具有驚人的相關性，使其成為為每個人找到正確治療方法的有力工具。

腦部疾病

寨卡病毒 (ZIKA) 造成了非常嚴重的后果 -- 嬰兒出生時大腦異常小。 腦類器官 的研究揭示了 病毒是如何造成這種損害的。通過將這些 “ 迷你大腦 ” 暴露于 寨卡病毒 ，科學家們發現病毒優先感染并殺死發育中的神經祖細胞 —— 正是構建大腦的干細胞。這種攻擊阻礙了類器官的生長，直接揭示了導致出生缺陷的機制。

類器官也正在 幫助 破解阿爾茨海默病等懸案。科學家可以從具有高遺傳風險（例如攜帶 APOE4 基因變異）或患有由 APP 或 PSEN1 等基因突變引起的家族性阿爾茨海默病的患者細胞中培養 “ 迷你大腦 ” 。值得注意的是，這些類器官自發地發展出該疾病的經典跡象 —— 例如淀粉樣蛋白 -β 和磷酸化 Tau 蛋白的堆積 —— 這使得研究人員能夠研究疾病是如何開始的，并測試可能阻止其進展的藥物。

肝臟疾病

另一個醫學謎團涉及 α1- 抗胰蛋白酶缺乏癥（ AATD ），這是一種遺傳性疾病，其中肝臟產生一種有缺陷的蛋白質 A1AT 。這種畸形的蛋白質沒有被釋放以保護肺部，而是滯留在肝細胞內并聚集在一起，導致嚴重的肝損傷。這就像一個工廠生產了有缺陷的產品，阻塞了機器，使整個操作停滯不前。

從 AATD 患者身上培養的肝臟類器官已經能夠完美地復制這個犯罪現場。有缺陷的 A1AT 蛋白質堆積在類器官的細胞內，就像在患者體內一樣。這為研究人員提供了一個理想的平臺，用于測試旨在防止這種有害聚集并清除細胞內有毒蛋白質的新藥或基因療法，有效地 “ 疏通 ” 了細胞機制。

2.治療篩選：類器官為評估藥理化合物的功效提供了顯著的益處。

抗癌藥物 MCLA-158 ( petosemtamab ) 的開發標志著腫瘤學領域潛在的范式轉變 ，它的 整個發現過程都是使用類器官進行的。研究人員建立了一個直接從患者腫瘤中培養的結腸癌類器官生物庫。然后，他們針對這些源自患者的“替身”篩選了一個包含500多種潛在抗體藥物的庫。篩選確定了MCLA-158，這是一種被設計成具有獨特精準性的“雙頭”抗體智能炸彈。一只手臂抓住EGFR（一種驅動許多癌癥生長的受體），另一只手臂靶向LGR5（一種在驅動腫瘤復發的癌癥干細胞上發現的標志物）。通過同時靶向兩者，它攻擊了腫瘤的主體和它的根源。該藥物有效地 靶向并殺死 了癌癥類器官，同時保留了健康的結腸類器官。這使得該藥物從最初發現到進入I期臨床試驗，以異常快的30個月的速度推進。該案例研究展示了癌癥 藥物開發的新未來，即在潛在療法給予患者之前，就可以在患者自身腫瘤的功能模型上快速發現和測試。

3.安全性評估（毒性和ADME）

類器官正越來越多地用于評估候選藥物的安全性、吸收、分布、代謝和排泄（ ADME ），解決了傳統模型的局限性。

毒性評估：

肝毒性（ Hepatotoxicity ） ： 源自干細胞的肝臟類器官（ HLOs ）能以比 2D 肝細胞更高的敏感性重現已知的肝毒性，且在臨床相關濃度下有效。它們在模擬磷脂沉積癥等不良反應方面優于傳統細胞。它們支持 HTS 平臺注釋眾多藥物的藥物性肝損傷（ DILI ）潛力，并以與臨床數據高度一致的方式模擬復雜的 DILI 相關表型（脂肪變性、纖維化、免疫反應）。

心臟毒性 ： 心臟類器官重現了心臟功能的基本方面，包括結構、收縮性和電生理學。在篩選被 FDA 召回的化合物時，它們比 2D 單層細胞更有效地檢測劑量依賴性 ATP 耗竭和心跳中斷。

胃腸道毒性 ： 腸道類器官在預測藥物引起的腹瀉的臨床發生率方面表現出 90% 的準確性。它們還允許評估蛋白質生物制劑的 “ 脫靶、非腫瘤 ” 毒性，捕獲傳統模型遺漏的臨床不良反應。

中樞神經系統毒性： 3D 腦類器官 對于揭示依賴于復雜細胞相互作用的神經毒性機制至關重要，而 2D 系統通常會忽略這些機制。

免疫 介 導的毒性： 整合免疫細胞的先進系統允許評估免疫 介 導的毒性（例如，在腎臟和胃腸道模型中）。

ADME （吸收、分布、代謝、排泄）：

類器官提供了預測藥物吸收、分布和代謝的能力，這對于優化藥物配方和減輕不良反應至關重要。

-- 肝臟類器官 表達了廣泛的 I 相和 II 相藥物代謝酶和藥物轉運蛋白，有助于代謝和生物利用度研究。

-- 腸道類器官 可用于研究藥物代謝和轉運，其中 2D Transwell 設置可實現雙向（頂端 / 基底）轉運研究，并 區分高 滲透性和低滲透性化合物。

- - 多類器官系統 ，例如 “ 人體芯片 ” （ body-on-a-chip ）平臺，能夠篩選藥物以洞察多器官毒性和系統性相互作用，特別強調一個組織（例如肝臟）中的代謝如何驅動另一個組織（例如心臟）中的毒性。

類器官的作用就像一個復雜的、自給自足的迷你實驗室 —— 就像從頭開始培養一個微小的、專門的引擎 —— 允許研究人員在一個受控、真實的環中測試特定人體組織成分對新藥或疾病的反應，從而彌補了傳統 2D 培養皿和非人類模型留下的預測差距。

https://doi.org/10.1038/s41573-025-01317-y

制版人： 十一

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