Cell Death Differ丨冉杰/劉敏團隊揭示纖毛穩態調控的新機制—猶素化修飾拮抗泛素化修飾促進IFT88穩定性

纖毛是一 種基于微管骨架的亞細胞結構 ，廣泛存在于大多數真核細胞中 。作為細胞的“信號樞紐”， 纖毛 在調控 Hedgehog 、 Wnt 等多種關鍵信號轉導通路和細胞 活動 中扮演著核心角色 ，其 結構異常或功能障礙導致纖毛病 的發生【1】。 然而，目前 對于 纖毛穩態調控 的分子網絡及其在纖毛病發生發展中的作用機制尚未完全解析。

蛋白質翻譯后修飾 是調控纖毛蛋白質復雜性和維持組織完整性的核心機制之一【2】。猶素化修飾 ( UFMylation) 是一種新型的 蛋白質翻譯后修飾 ，其過程 涉及泛素樣修飾蛋白 UFM1 與靶蛋白的共價結合【3】。研究表明 猶素化修飾 與多種人類疾病有關，但其 修飾 底物 及其生物學功能在很大程度并不 明確 。

近日 ，山東師范大學冉杰/劉敏團隊在 Cell Death & Differentiation 雜志上發表題為 UFL1-mediated UFMylation antagonizes IFT88 ubiquitination and degradation to maintain ciliary homeostasis 的文章。該研究揭示了猶素化修飾在維持纖毛穩態中的關鍵作用。猶素連接酶UFL1通過調控纖毛內運輸蛋白IFT88的猶素化修飾水平，以保證纖毛正常的組裝和功能。

在 該項研究中，研究人員通過構建 Ufl 1 敲除小鼠，并分析多個纖毛依賴性組織的結構和功能，發現 Ufl 1 敲除小鼠存在 生殖率下降、腦室增寬、骨骼發育異常、視網膜功能損傷、心臟和腎臟結構和功能的異常等多種纖毛病相關表型。 此外，發現 U FL1 定位于纖毛基體處，對于組織中的多纖毛和初級纖毛的結構和功能 的 維持至關重要。 機制層面的深入探索發現，纖毛組裝與維持的關鍵蛋白 IFT88 是 UFL1 的底物，其 572 位賴氨酸（ K572 ）是發生 猶素化 修飾的關鍵位點。

進一步的研究揭示了一個精妙的“陰陽”調控機制： IFT88 的 猶素化修飾 與泛素化修飾相互拮抗。具體而言， UFL1 介導的 猶素化修飾 競爭性地抑制了泛素連接酶 PJA2 對 IFT88 的泛素化修飾，從而阻止了 IFT88 通過蛋白酶體途徑被降解，增強了其穩定性。為了驗證這一機制，研究人員構建了 IFT88 的 K572R 點突變體。實驗證明，與野生型相比， IFT88-K572R 突變體蛋白穩定性更高，且在 UFL1 缺失的情況下，能更有效地挽救纖毛缺陷。

綜上所述，這項工作 揭示了 猶素化 修飾在纖毛生物學中的關鍵功能，并闡明了其通過拮抗泛素化降解以穩定 IFT88 蛋白的全新分子機制。這項工作不僅拓展了我們對 猶素化修飾 生物學意義的認知，也為 纖毛病 的診斷和治療提供了新的理論基礎和潛在的干預策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01625-1

制版人：十一

參考文獻

1. Hilgendorf KI, Myers BR, Reiter JF. Emerging mechanistic understanding of cilia function in cellular signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 2024, 25 (7) : 555-573.

2. Ran J, Zhou J. Post- t ranslational m odifications in c ilia and c iliopathies. Adv Sci 2025, 12 (31) : e16562.

3. Komatsu M, Inada T, Noda NN. The UFM1 system: Working principles, cellular functions, and pathophysiology. Mol Cell 2024, 84 (1) : 156-169.

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