Mol Psychiatry | 揭示SH3RF3作為神經突觸前關鍵支架蛋白在調控囊泡錨定過程中發揮關鍵作用

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種以社交障礙、重復刻板行為和興趣狹隘為核心特征的神經發育疾病。患者通常在出生后1.5~2年內開始出現臨床癥狀，且常伴有智力障礙、小頭畸形、多動、睡眠障礙、癲癇和感知異常等。全球范圍內，ASD的患病率估計在 1 %【1】，其中我國患者總人數在1000萬以上【2】，且每年新增約16萬【3】。A SD 的發病機制具有高度異質性，涉及遺傳與環境因素的多重作用，其中遺傳因素占主導。目前，A SD 風險基因數據庫SFARI已收錄1255個風險基因。解析風險基因功能對全面理解ASD病理機制、開發靶向治療策略具有重要科學和醫學價值。此前對ASD的機制研究大多集中于突觸后異常，而對突觸前機制，特別是囊泡循環障礙的認識很少。

近日，浙大二院姜義圣與中科院遺傳發育所許執恒團隊在MolecularPsychiatry上發表題為Sh3rf3 Deficiency drives autism-like behaviors via presynaptic dysfunction in mice的文章。作者聚焦于ASD風險基因SH3RF3，揭示其作為神經突觸前關鍵支架蛋白在調控囊泡錨定過程中發揮關鍵作用。

研究發現 Sh3rf3 敲除導致小鼠典型的孤獨癥樣行為。SH3RF3能介導激酶BRSK1/SAD-B與突觸前囊泡活性區蛋白RIM1形成功能性復合體，從而精密調控R IM1 磷酸化水平。S H3RF3 缺失破壞該復合體的組裝，導致RIM1磷酸化水平降低，進而引起突觸前功能多重缺陷：總突觸囊泡密度與即刻釋放池容量顯著降低，囊泡補充動力學延遲。這些突觸異常損害了前額葉皮層的興奮性突觸傳遞，導致大腦興奮-抑制（E/I）失衡，最終誘發S H3RF3 敲除（K O ）小鼠的A SD 樣行為。挽救實驗表明，在前額葉皮層特異性恢復S H3RF3 的表達，可有效逆轉K O 小鼠的突觸功能缺陷與行為異常。對SH3RF3互作蛋白組的分析揭示了一個包含多個ASD風險蛋白的分子調控網絡，提示針對突觸前功能的干預很可能具備廣譜治療潛力。

圖 . SH3RF3 缺失導致突觸前囊泡釋放異常的分子機制

該研究提出“突觸前囊泡釋放能力下降—興奮性傳遞特異性受損—E/I失衡”的新型致病通路，拓展了對于ASD突觸功能障礙多樣性的理解，為針對突觸前環節的干預策略提供了理論依據。

中科院遺傳發育所的袁玉婷博士、楊富強博士、中科院生物物理所的李洋博士和浙大二院特聘研究員姜義圣為該論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03370-w

制版人：十一

參考文獻

1. Salari N, Rasoulpoor S, Rasoulpoor S, Shohaimi S, Jafarpour S, Abdoli N , et al. The global prevalence of autism spectrum disorder: a comprehensive systematic review and meta-analysis.Ital J Pediatr2022 , 48(1) : 112.

2. Zhou H, Xu X, Yan W, Zou X, Wu L, Luo X , et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder in China: A Nationwide Multi-center Population-based Study Among Children Aged 6 to 12 Years.Neurosci Bull2020 , 36(9) : 961-971.

3. 五彩鹿孤獨癥研究院 . 中國孤獨癥教育康復行業發展狀況報告 ( V) [M]. 北京 : 光明日報出版社, 2024.

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