Nat Commun丨劉東陽/鄭樂民團隊揭示微生物代謝物重塑老年藥物代謝新機制

隨著全球人口老齡化加劇，老年患者的合理用藥與安全用藥已成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。老年人藥物不良反應風險顯著增高，其背后與年齡相關(guān)的藥代動力學變化密切相關(guān)，但個體差異巨大，機制不清。近年來，宿主 - 腸道微生物的代謝互作被證實深刻影響藥物處置過程，為理解衰老個體的藥物反應異質(zhì)性提供了嶄新視角。

近日 ，北京大學第三醫(yī)院劉東陽研究員團隊與北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院鄭樂民教授團隊合作，在 N ature Communications 上發(fā)表 了 題為Odoribactersplanchnicusrescues aging-related intestinal P-glycoprotein damage via GDP-L-fucose secretion的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了在衰老過程中，特定腸道微生物及其代謝產(chǎn)物如何調(diào)控宿主關(guān)鍵的藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白—P-糖蛋白（ P-glycoprotein, P- gp ），從而為干預老年藥物代謝穩(wěn)態(tài)、提升用藥安全提供了全新的科學依據(jù)和潛在策略。

論文截圖

“微生物-代謝物-轉(zhuǎn)運體”軸模式圖

研究 團隊結(jié)合臨床 數(shù)據(jù) 回顧與 生理藥動學 模型分析指出，在 老年人群 ，尤其是 ≥ 75 歲的高齡人群中， P- gp 功能降低與口服藥物（如抗凝藥） 在體內(nèi)的暴露水平 升高及個體 差異 增大直接相關(guān)。這提示，針對“微生物 - 代謝物”軸 進行 干預，有望成為降低老年患者使用高風險藥物時發(fā)生不良反應的新 途徑 。 為了驗證這一關(guān)聯(lián)，團隊 在 老年 人群及老齡小鼠模型中 發(fā)現(xiàn) ， 腸道 P- gp 的表達與功能確實隨衰老顯著降低，并與腸道菌群組成的改變密切相關(guān)。 通過多組學整合分析 （ 包括 轉(zhuǎn)錄組、代謝組、 16S/ 宏基因組） ， 研究人員 將目標 鎖定 于在衰老個體中豐度顯著降低的 一種 共生菌— Odoribacter splanchnicus 。 進一步的動物實驗（如 抗生素清除及糞菌移植等小鼠模型 ）證實 ， 該菌 的定植可有效誘導腸道 P- gp 的表達。 深入的 機制 研究 揭示， Odoribacter splanchnicus 通過其基因組編碼的 GDP- 甘露糖 -4,6- 脫水酶 / GDP-L- 巖藻糖合酶 （ GMDS/TSTA3 ） ， 合 成并分泌代謝物 GDP-L- 巖藻糖。該代謝物能被宿主腸道細胞攝取，進而激活 細胞內(nèi)的 eIF4E/c-Jun 信號通路，最終上調(diào) P- gp 的表達。在衰老動物模型中，外源性補充 Odoribacter splanchnicus ，能有效恢復腸道 P- gp 的 表達， 證實了這一干預策略的有效性 。

本研究是 團隊系統(tǒng)性研究體系中的重要一環(huán) 。團隊 率先 構(gòu)建以生理藥動學模型為基礎(chǔ)的“ 中國 老年藥動學虛擬人”平臺， 該平臺量化了時序年齡、炎癥因子、衰弱指數(shù)等多種生物學年齡標志物對藥物代謝與轉(zhuǎn)運的影響，實現(xiàn)了從“群體平均”預測到“老年亞群”乃至個體化精準預測的跨越 ， 部分 成果為我國臨床 試驗 相關(guān) 指導原則與國際共識提供了依據(jù)。 兩個團隊的聯(lián)合研究 ，進一步發(fā)現(xiàn)了“微生物 - 代謝物 - 轉(zhuǎn)運體”軸 可以 逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的腸道 P- gp 損傷 ， 正是該宏觀研究體系在微觀機制深度上的重要拓展 。

此項工作完整解析了特定腸道菌通過其關(guān)鍵代謝物，在衰老過程中調(diào)節(jié)宿主核心藥物轉(zhuǎn)運蛋白的分子通路，不僅深化了對宿主 - 微生物互作在藥物代謝領(lǐng)域作用的理解，更重要的是 ， 為改善老年人群藥物代謝穩(wěn)態(tài)、實現(xiàn)個體化 精準 用藥提供了具有明確轉(zhuǎn)化潛力的干預靶點（如 特定的 益生菌 或 代謝物補充劑）。它標志著老年藥理學研究從描述現(xiàn)象向解析機制、并 最終 邁向靶向干預的重要一步，為應對老齡化社會的合理用藥挑戰(zhàn)提供了新穎的科學思路。

北京大學第三醫(yī)院劉東陽研究員與北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院鄭樂民教授為本文共同通訊作者 ， 北醫(yī)三院崔誠副研究員、 北醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學八年制畢業(yè)生房璐 、北醫(yī)三院心內(nèi)科李蕾主任醫(yī)師為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65692-1

制版人：十一

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